Исследователи HHMI обнаружили множество сломанных, отсутствующих и сверхактивных генов в опухолях поджелудочной железы и головного мозга в самом подробном генетическом исследовании любой опухоли человека. Некоторые из этих генетических изменений были ранее неизвестны и могут предоставить новые возможности для улучшения диагностики и лечения этих разрушительных видов рака.
Открытия, описанные в двух отчетах, опубликованных 4 сентября 2008 г. в журнале Science Express, который обеспечивает раннюю электронную публикацию избранных научных статей, явились результатом секвенирования почти всех известных генов, вырабатывающих белок при раке поджелудочной железы и в наиболее распространенной форме рака поджелудочной железы. опухоли головного мозга, глиобластомы. Исследование добавляет множество пунктов к известным "список деталей" этих видов рака, хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, какие генные изменения действительно вызывают развитие или распространение заболевания.
Исследователь HHMI Берт Фогельштейн и его коллеги из Онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела в сотрудничестве с исследователями из Университета Дьюка и других организаций секвенировали 20 661 ген в клетках 24 пациентов с раком поджелудочной железы и 22 пациентов с глиобластомой. Команда определила сотни генных мутаций, связанных с раком. Исследователи также обнаружили множество случаев, когда опухолевые клетки имели лишние или слишком мало копий гена. Типичный рак поджелудочной железы содержал 63 генетических изменения, в то время как средняя опухоль мозга содержала 60. С использованием "следующее поколение" секвенирования, исследователи также всесторонне оценили изменения в уровнях активности генов.
Взятые вместе, два исследования показывают, что небольшое количество часто мутирующих генов – или "горы" – и гораздо большее количество более редких, низкочастотных изменений генов – "холмы" – вызывают эти виды рака, говорят исследователи.
Авторы заявили, что их результаты демонстрируют, что "генетический анализ всего генома … может определить точные генетические изменения, которые могут быть ответственны за нарушение регуляции пути в опухоли каждого пациента." Они обнаружили, что каждая отдельная опухоль имеет свой особый набор изменений генов. "Если у вас 100 пациентов, у вас 100 различных заболеваний," сказал Фогельштейн, который является соавтором научной статьи с исследователем Джонса Хопкинса Виктором Э. Велкулеску и Кеннет В. Кинзлер. "Но это не удивит клинических онкологов, потому что они видят, насколько разные пациенты" по тому, как опухоль ведет себя и реагирует на лечение.
Биолог-онколог Тайлер Джекс, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза в Массачусетском технологическом институте, который не участвовал в исследованиях, сказал, что его не удивило большое количество редких генных мутаций – в первую очередь потому, что Фогельштейн и его коллеги сообщили в 2007 году, что они обнаружили, что рак груди и толстой кишки также сложен генетически. "Но если бы вы спросили меня три года назад, я бы дал другой ответ," Джекс сказал.
Фогельштейн сказал, что огромное количество и вариабельность генетических изменений в опухолях бросают вызов одной из основных целей исследования "персонализированная медицина" – выявление как можно большего числа мутаций, вызывающих рак, и разработка набора целевых лекарств, каждое из которых предназначено для борьбы с определенной мутацией.
Джекс согласился с тем, что исследователи рака предпочли бы, чтобы в мутационных ландшафтах опухолей преобладали высокочастотные "горы," поскольку они являются привлекательными объектами для разработки новых лекарств. По его словам, при использовании традиционных технологий секвенирования ДНК эти выдающиеся горы были мутациями, наиболее легко связанными с раком. Но поскольку новые методы делают возможным секвенирование почти всех генов в образце опухоли, исследователи начинают осознавать, что "ландшафт переполнен изменениями, в основном происходящими с небольшой частотой."
"Это говорит о том, что, возможно, нам даже не следует уделять так много внимания отдельным мутировавшим генам," Фогельштейн сказал. "Вместо этого мы должны думать о функциональных путях, в которых действуют эти гены. Это другой взгляд на то, как развивается рак."
Действительно, многие аномалии генов можно сгруппировать в функциональные единицы. Например, когда они проанализировали ДНК в 24 раковых опухолях поджелудочной железы, ученые идентифицировали 12 основных сигнальных путей, каждый из которых был аномальным в подавляющем большинстве опухолей. Некоторые из этих путей регулируют апоптоз – запрограммированную смерть аномальных клеток – или восстановление поврежденной ДНК. Другие измененные пути контролируют скорость деления клеток, влияют на то, насколько плотно клетки слипаются, или определяют их способность проникать в близлежащие ткани.
В образцах опухолей головного мозга исследование показало, что мутировавшие гены могут быть сгруппированы по сходным путям, таким как контролирующие рост и апоптоз. Однако некоторые из недавно обнаруженных мутаций произошли в путях, участвующих в процессах передачи сигналов нервной системы, о которых ранее не было известно, что они изменяются при какой-либо форме рака. Ученые предполагают, что этот путь может быть специфическим для туморогенеза глиальных клеток.
Точно так же одно конкретное генетическое изменение, выявленное в ходе опроса, было обнаружено исключительно в опухолях головного мозга. Эта мутация была особенно интересной из-за ее потенциальной клинической значимости в ближайшем будущем. Специфические мутации гена изоцитратдегидрогеназы IDH1 были обнаружены в 12% опухолей головного мозга. Они были обнаружены почти во всех случаях вторичных глиобластом, развивающихся из опухолей более низкой степени злокачественности, но редко в первичных глиобластомах высокой степени злокачественности. Они также имели тенденцию влиять на более молодых пациентов (средний возраст 33 года по сравнению с возрастом 53 лет для пациентов без мутаций). Пациенты, опухоли головного мозга которых имели мутацию IDH1, жили значительно дольше со своим раком, чем те, у кого не было мутации.
Хотя неизвестно, как мутация IDH1 способствует развитию рака, Фогельштейн сказал, что она может помочь выделить людей, у которых, вероятно, будут лучшие результаты. По его словам, после дальнейших исследований можно предположить, что мутация может иметь отношение к терапии.
Как и результаты 2007 года, сделанные группой Фогельштейн по раку груди и толстой кишки, новое исследование предполагает, что многие эти заболевания вызваны не несколькими основными генетическими главными героями, а большим количеством второстепенных виновников. Как лучше всего бороться с этим множеством триггеров рака, неясно, но авторы двух статей говорят, что это может привести к смещению акцента в разработке лекарств. Лучшая надежда на новые методы лечения, писали они, "может заключаться в открытии агентов, которые нацелены на физиологические эффекты измененных путей и процессов, а не на их индивидуальные генетические компоненты."
Источник: Медицинский институт Говарда Хьюза