Вся жизнь подвергается опасности со стороны окислителей – реактивных молекул или соединений, которые удаляют электроны из других молекул – часто с неблагоприятным эффектом, обычно называемым окислительным стрессом. Следовательно, у всех организмов выработалась специализированная антиоксидантная защита. У людей и других многоклеточных животных эта защита зависит от белка NRF2 и его ингибитора KEAP1.
В новом исследовании, опубликованном 24 февраля 2020 года в Журнале гепатологии, группа ученых во главе с докторантами Фенг Хе, Ph.D., и Лаура Антонуччи, доктор философии.D., и старший автор Михаил Карин, к.D., Заслуженный профессор фармакологии и патологии Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета предполагает, что длительное воздействие NRF2 и KEAP1 может способствовать увеличению печени и ожирению печени.
NRF2 (ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2) является главным регулятором антиоксидантного ответа. Когда клетки здоровы и не подвергаются стрессу от окислителей, уровни NRF2 поддерживаются на низком уровне с помощью KEAP1 (Kelch-подобный ECH-ассоциированный белок 1), который постоянно разрушает NRF2.
Но в ответ на окислительный стресс KEAP1 инактивируется, высвобождая NRF2 из его тормозного захвата. Уровни NRF2 впоследствии накапливаются в клетке, и белок попадает в ядро, где он стимулирует экспрессию многочисленных генов, кодирующих ферменты и другие белки, которые выводят токсины из вредных оксидантов.
"Долгое время считалось, что система KEAP1-NRF2, способная уменьшить разрушительное воздействие окислительного стресса, защищает нас от рака и старения," сказала Карин. "И много усилий было направлено на разработку активаторов NRF2 для профилактики рака и возрастных заболеваний. Многие такие соединения продаются в магазинах здорового питания как средства против старения."
Но исследования последних лет показали, что некоторые виды рака, в том числе рак печени и легких, содержат мутации, которые отделяют NRF2 от KEAP1, что позволяет предположить, что постоянная активация NRF2 может быть не такой уж и хорошей вещью в конце концов. Некоторые исследователи теперь считают, что раковые клетки действительно могут использовать NRF2 для защиты от радиации и химиотерапии.
Используя новую модель мышей, клетки печени которых экспрессируют KEAP1-устойчивую форму NRF2, Карин и сотрудники обнаружили, что постоянная активация NRF2 у этих мышей приводит к быстрому и значительному увеличению печени, известному как гепатомегалия. У людей гепатомегалия может появиться после передозировки инсулина, воздействия различных токсинов, определенных вирусных и бактериальных инфекций или как индикатор основного заболевания, например цирроза и рака печени.
Поскольку индуцированная NRF2 гепатомегалия аналогична индуцированной инсулином гепатомегалии, которая зависит от активации протеинкиназы, называемой AKT, исследовательская группа исследовала участие инсулина и AKT в индуцированной NRF2 гепатомегалии.
Хотя не было обнаружено никаких доказательств чрезмерного производства инсулина, ученые обнаружили, что AKT (также известная как протеинкиназа B) активировалась в печени, экспрессируя устойчивую к деградации форму NRF2. Ученые также обнаружили, что ингибирование AKT приводит к полному обращению гепатомегалии и быстрому восстановлению нормального размера и физиологии печени у мышей. И эта хроническая активация NRF2 вызывает постоянное производство факторов роста, которые активируют AKT.
Работая с соавтором-корреспондентом Бейчэном Сунь, доктором медицины, хирургом печени в Медицинской школе Нанкинского университета в Китае, команда также сообщила, что гепатомегалия человека, вызванная воздействием токсинов или аутоиммунным гепатитом, также влечет за собой активацию NRF2, усиление передачи сигналов фактора роста и стимуляции. деятельности AKT.
Помимо увеличения печени, ученые заявили, что стойкая активация NRF2 вызывает чрезмерное накопление жира и гликогена, предполагая, что NRF2 также может быть вовлечен в жировую болезнь печени, такую как неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит – распространенные метаболические нарушения, от которых страдают миллионы американцев.
Новые результаты, по словам Карин, позволяют предположить, что ингибиторы AKT, некоторые из которых уже были оценены на людях на предмет их противораковой активности, могут быть эффективными при лечении и купировании гепатомегалии, от которой страдают более 200 миллионов человек во всем мире.