NRF2 – это всего лишь один из тысяч критически важных белков в клетке, но это тот, о котором мы теперь много знаем. Как только какая-либо молекула достигает определенного уровня статуса знаменитости, она имеет тенденцию приобретать поклонницу на рынке пищевых добавок. Сегодня у нас есть всевозможные усилители, релизеры, активаторы и синергизаторы NRF, готовые прибыть к вам на порог одним нажатием кнопки. Но что все это может сделать для нас и насколько это хорошо??
Рискуя преувеличить очевидное, если немного дополнительного NRF2 полезен для каждой клетки вашего тела и каждая клетка в вашем теле хороша, тогда NRF2 должен быть полезен для вашего тела. Однако слабым звеном этого аргумента является то, что не все клетки хороши. Никто не хочет, чтобы вредоносные бактериальные клетки процветали, и никто не хочет, чтобы процветали раковые клетки. В статье, недавно опубликованной в журнале Nature, предполагается, что ингибирование NRF2 может блокировать миграцию и вторжение немелкоклеточных клеток рака легкого в организм. Если кто-то собирается извлечь выгоду из NRF2, ему, возможно, нужно относиться к этому с умом.
Основная причина того, что NRF2, или фактор 2, связанный с ядерным фактором-эритроидом 2, так востребован, заключается в том, что он является ключевым регулятором транскрипции нескольких антиоксидантных и противовоспалительных ферментов. К сожалению, как показали вышеупомянутые авторы, он также подрабатывает активатором пути Rho-ROCK, который способствует филаментации актина и движению клеток. Исследователи смогли заблокировать эту активность NRF2 с помощью ингибитора, известного как брусатол.
К настоящему времени многие люди осознают, что вирусы, бактерии и паразиты имеют сложные жизненные циклы с различными точками созревания в пределах их хозяев. Белки, хотя они обычно находятся внутри клетки или внутри нее, также имеют сложные жизненные циклы. В этом смысле наши обширные знания о более крупной экосистеме NRF2 позволяют нам создать удобный микрокосм клетки. Например, вскоре после того, как NRF2 образуется рибосомами в цитоплазме, он обычно секвестрируется KEAP1, который быстро замыкается в убиквитинлигазе Cullin3 для транспорта в протеасому. Здесь убиквитин удаляется, а NRF2 разлагается и перерабатывается. Если в ячейке все в порядке, этот процесс дает NRF2 период полураспада около 20 минут.
Однако при окислительном или электрофильном стрессе восстановленные остатки цистеина в Keap1 окисляются, в конечном итоге блокируя цикл убиквитинирования. По мере увеличения концентрации NRF2 он перемещается в ядро, образует гетеродимеры и связывает промоторы антиоксидантных генов для увеличения их экспрессии. Этот конкретный набор генов, называемый регулоном NRF2, включает модуляторы метаболизма лекарств, стрессовой реакции, метаболизма и экскреции / переносчика железа, а также гомеостаза глутатиона. Глутатион контролирует обычно защитный процесс апоптоза, называемый ферроптозом.
Когда в клетках недостаточно цистеина для производства глутатиона, окисление мембранных липидов не восстанавливается, и ферроптоз уничтожает клетку. Глутамат-цистеинлигаза катализирует АТФ-зависимую конденсацию глутамата и цистеина на первой и лимитирующей стадии синтеза глутатиона. Одной из основных функций NRF2 является индукция глутамат-цистеинлигазы, и недавние исследования показывают, что эта лигаза защищает от ферроптоза по неканоническому механизму, вызывая накопление γ-глутамилпептидов.
Хотя блокирование NRF2 может быть хорошей стратегией для остановки определенных видов рака, люди с нарушениями в их путях глутатиона или ферроптоза могут извлечь выгоду из небольшой дополнительной активации NRF2. Одним из таких людей является Рагхав Санат, о котором мы писали здесь не так давно в другой статье о ферроптозе. Я недавно разговаривал с отцом мальчика, Санатом, когда я увидел последнее исследование NRF2, и был рад узнать, что они разработали и скоро начнут свою собственную новую терапию NRF2, которую они предложат миру для всех, кто может быть столкнувшись с подобным недугом.