У детей с рабдомиосаркомой или RMS, редким раком, который поражает мышцы и другие мягкие ткани, наличие мутаций в нескольких генах, включая TP53, MYOD1 и CDKN2A, по-видимому, связано с более агрессивной формой заболевания и худшие шансы на выживание. Это открытие является результатом крупнейшего в истории международного исследования RMS, проведенного учеными Центра исследований рака Национального института рака (NCI), входящего в состав Национальных институтов здравоохранения.
Исследование, опубликованное в Журнале клинической онкологии 24 июня, предоставляет беспрецедентный взгляд на данные для большой группы пациентов с РРС, предлагая генетические подсказки, которые могут привести к более широкому использованию генетического тестирования опухолей для прогнозирования того, как отдельные пациенты с этим заболеванием детский рак поддается лечению, а также разработке целевых методов лечения болезни.
"Эти открытия меняют то, что мы делаем с этими пациентами, и вызывают множество действительно важных исследований по разработке новых методов лечения, направленных на эти мутации," сказал Джавед Хан, M.D., отдела генетики NCI, который руководил исследованием.
"Стандартная терапия для RMS – это почти год химиотерапии, лучевой терапии и хирургии. Эти дети получают много токсических препаратов," сказал первый автор исследования, Джек Шерн, М.D., отделения детской онкологии NCI. "Если бы мы могли предсказать, у кого все будет хорошо, а у кого нет, тогда мы действительно сможем начать адаптировать наши методы лечения или исключить методы лечения, которые не будут эффективны для конкретного пациента. А для детей, которые плохо себя чувствуют, это позволяет нам думать о новых способах лечения."
РМС – наиболее распространенный тип саркомы мягких тканей у детей. У пациентов, у которых рак остался локализованным, что означает, что он не распространился, комбинированная химиотерапия привела к пятилетней выживаемости 70-80%. Но у пациентов, у которых рак распространился или вернулся после лечения, пятилетняя выживаемость остается низкой и составляет менее 30%, даже при агрессивном лечении.
Врачи обычно используют клинические особенности, такие как расположение опухоли в организме, а также ее размер и степень распространения, чтобы предсказать, как пациенты отреагируют на лечение, но такой подход неточен. Совсем недавно ученые обнаружили, что наличие слитого гена PAX-FOXO1, который обнаруживается у некоторых пациентов с RMS, связано с более низкой выживаемостью. В настоящее время пациенты проходят скрининг на этот генетический фактор риска, чтобы определить, насколько агрессивным должно быть их лечение.
Ученые также начали использовать генетический анализ для более глубокого изучения молекулярных механизмов RMS в поисках других генетических маркеров более низкого выживания. В этом новом исследовании – крупнейшей на сегодняшний день работе по геномному профилированию опухолей RMS – ученые из NCI и Института исследований рака в Соединенном Королевстве проанализировали ДНК из образцов опухолей от 641 ребенка с RMS, включенных в течение двух десятилетий в несколько клинических испытаний. Ученые искали генетические мутации и другие отклонения в генах, ранее связанных с RMS, и связали эту информацию с клиническими результатами. Среди выявленных паттернов пациенты с мутациями в генах-супрессорах опухолей TP53, MYOD1 или CDKN2A имели худший прогноз, чем пациенты без этих мутаций.
Используя секвенирование следующего поколения, исследователи обнаружили в среднем одну мутацию на опухоль. У пациентов с двумя или более мутациями на опухоль результаты выживаемости были еще хуже. У пациентов без гена слияния PAX-FOXO1 более 50% имели мутации в генах пути RAS, хотя в этом исследовании мутации RAS, по-видимому, не были связаны с результатами выживания.
Исследователи полагают, что, хотя они определили основные мутации, которые могут стимулировать развитие RMS или предоставить информацию о прогнозе, они коснулись лишь поверхности в определении генетики этого рака, и еще много мутаций еще предстоит обнаружить. Они отмечают, что требуется дополнительная работа для определения целевых препаратов для этих мутаций, и в будущих клинических испытаниях можно было бы включить генетические маркеры для более точной классификации пациентов по группам лечения. Два клинических испытания Детской онкологической группы, спонсируемые NCI, в настоящее время разрабатываются с использованием этих маркеров, и у всех участников будет молекулярный профиль опухолей.
Исследователи надеются, что рутинное генетическое тестирование опухолей для редких видов рака, таких как RMS, скоро станет стандартной частью плана лечения, как и для более распространенных видов рака, таких как рак груди.
"Генетическое тестирование станет стандартом лечения," сказал доктор. Шерн. "Вместо того, чтобы просто патологи изучали эти опухоли, теперь мы собираемся провести молекулярное профилирование, и это большой шаг вперед."