Клетки человеческого мозга. Спайк Уокер, Wellcome Images, CC BY-NC-ND
Беременные, как и все, болеют. И, как и все остальные, их тела пытаются бороться с инфекцией и, что немаловажно, не допускать ее попадания на растущий плод.
Если иммунная система матери успешно побеждает вирус до контакта с развивающимся ребенком, или если вирус никогда не проникает через плаценту, вред предотвращается?
Как ни странно, эта защитная реакция может быть фактором риска развития некоторых неврологических состояний у ребенка в дальнейшем.
Это вопрос, который исследователи, в том числе я, изучали в лаборатории нейроразвития Калифорнийского университета в Дэвисе. Исследования показывают, что защитного иммунного ответа матери на инфекцию, например, одного достаточно, чтобы вызвать пожизненные изменения в архитектуре и функциях мозга, а также в поведении потомства. Этот ответ является сильным фактором риска таких заболеваний головного мозга, как аутизм и шизофрения.
Кимберли Макаллистер, руководитель лаборатории нейроразвития, и я рассмотрели недавние исследования о том, что называется активацией материнского иммунитета (МИА) у людей и животных, в статье, опубликованной сегодня в журнале Science. Итак, что мы знаем о МВД и куда направляются исследования?
Что такое активация материнского иммунитета?
Активация материнского иммунитета относится к защитной реакции иммунной системы матери на вторжение патогенов. Во время беременности иммунная система изменяется в соответствии с потребностями растущего плода. Эти изменения сложны и зависят от стадии ее беременности и патогенов, с которыми она сталкивается. Интенсивность иммунного ответа сильно индивидуализирована и представляет собой сложное взаимодействие между генами матери и окружающей средой.
Исследование на людях показало, что степень и продолжительность МИА определяют риск того, что у ребенка в дальнейшем будет диагностировано заболевание мозга, такое как аутизм или шизофрения. И инфекции – не единственная причина МВД. Например, повышенный риск также связан с психологическим стрессом во время беременности, который вызывает аналогичную активацию иммунной системы.
Подобные исследования выявляют ассоциации, но не причинно-следственные связи. Однако исследования на животных подтверждают причинную роль этих факторов риска и начинают выявлять лежащие в основе механизмы.
Почему МИА увеличивает риск заболеваний головного мозга?
Каждый патоген имеет свою уникальную сигнатуру и хитрость в рукаве, чтобы подорвать защиту организма. Однако, по крайней мере, в первые дни заражения иммунная система инициирует стандартный ответ. Все мы знакомы с его последствиями: лихорадка, вялость, ломота и боли.
Пока организм выдерживает эти симптомы, иммунная система усердно работает, задействуя коммуникативные белки, называемые цитокинами, которые сообщают иммунным клеткам, куда идти и как уничтожать вторгшиеся патогены.
Во время инфекции концентрации цитокинов быстро меняются, чтобы управлять иммунным ответом. Слишком мало – и вы погибнете от возбудителя; слишком много и ты умрешь от сепсиса. И помимо указания иммунным клеткам, куда идти и что делать, на моделях животных также было показано, что цитокины играют важную роль в развитии мозга.
Во время беременности цитокины матери могут повлиять на плод.
В развивающемся мозге концентрация цитокинов строго регулируется. Здесь слишком мало или слишком много, в неправильном месте или в неподходящее время, может изменить архитектуру и функции развивающегося мозга.
Хотя полный набор этих изменений неизвестен, исследования на животных показали, что изменение концентрации цитокинов меняет то, как области мозга связаны друг с другом и как они общаются. Считается, что эти типы изменений в определенных областях мозга лежат в основе многочисленных заболеваний мозга.
Наша лаборатория показала, что эти цитокиновые изменения в мозге плода являются пожизненными и зависят от региона. Другая недавняя статья показала, что более высокая концентрация специфического цитокина, IL-17, в мозге плода мышей была достаточной, чтобы привести к изменениям мозга, что привело к изменению поведения, связанного с аутизмом и шизофренией. Изменения цитокинов также связаны с другим индикатором нарушений головного мозга: изменением количества связей между нейронами.
Еще предстоит выяснить, являются ли эти изменения цитокинов причиной этих нарушений у людей. Но есть данные посмертных образцов мозга, взятых у людей с аутизмом и шизофренией, которые показывают измененные концентрации цитокинов.
Конечная цель – определить профиль цитокинов, который позволяет прогнозировать определенные формы поведения и неврологические расстройства у животных. В будущем мы потенциально сможем использовать этот профиль для выявления биомаркеров конкретных нарушений мозга у людей.
МВД, генетика и окружающая среда
За последнее десятилетие сотни генов были связаны с широким спектром заболеваний головного мозга. Однако каждый из этих генов лишь незначительно увеличивает риск. Любое количество комбинаций связанных генов может привести к расстройству мозга, например, к аутизму.
Для нас исследования показывают, что материнская инфекция действует как праймер болезни. Другими словами, активация материнского иммунитета может сделать плод более восприимчивым к генетическим факторам и факторам риска окружающей среды.
Гипотетически, если плод испытывает низкую дозу МИА, а подросток испытывает стресс или употребляет каннабис, комбинация может вызвать изменения в головном мозге, которые могут привести к шизофрении.
Исследователи только начинают изучать, как генетические факторы и факторы риска окружающей среды сочетаются с МИА. Эти исследования помогут объяснить, почему результаты МВД так разнообразны. Хорошая новость заключается в том, что в большинстве случаев заболевания не наблюдаются.
Хотя это может показаться сложной задачей, в настоящее время наблюдается важный прогресс. Например, многие из генов, которые, как мы знаем, связаны с определенными состояниями, по-видимому, связаны друг с другом в том, как они функционируют в головном мозге, что дает нам представление о том, какие процессы в мозге нарушаются, когда у людей возникают эти расстройства.
Это может объяснить роль цитокинов в повышении риска этих заболеваний. Они передают сообщения от одной клетки или ткани к другой, вызывая многочисленные изменения в принимающей клетке. Процессы и пути в мозге, которые могут нарушить цитокины, могут быть теми же процессами и путями, которые нарушают гены риска.
Если это так, это предполагает, что мы сможем разработать новые терапевтические препараты, которые принесут пользу людям с различными расстройствами, независимо от того, является ли причина расстройства в первую очередь окружающей средой, такой как материнская инфекция, или генетической.
Куда направлено это исследование?
Многие вопросы остаются без ответа в нашей сфере. Почему только у некоторых детей, рожденных от женщин, перенесших МИА, развиваются эти расстройства? Как определить беременность с высоким риском? Какое сочетание генетики и факторов риска окружающей среды отличает аутизм от шизофрении или болезни Альцгеймера??
Все эти вопросы в настоящее время исследуются с использованием животных, и первоначальные результаты поразительны и обнадеживают. Например, некоторые поведенческие особенности этих расстройств можно предотвратить с помощью раннего вмешательства или даже обратить вспять аутистические расстройства во взрослом возрасте.
Более того, некоторые из этих вмешательств неинвазивны и включают изменение кишечной микробиоты и сигналов иммунной системы. Будут ли работать аналогичные подходы на людях, еще неизвестно.
Если МИА действительно действует как праймер для широкого спектра заболеваний головного мозга, совершенно необходимо, чтобы мы идентифицировали группы повышенного риска и разрабатывали терапевтические вмешательства. Изменение климата, рост населения и урбанизация увеличивают риск воздействия патогенов. Социальные, экономические и эмоциональные потери слишком велики, чтобы их игнорировать.
Риск МВД был всегда. Новое только наше понимание. Изучая МИА, мы можем теперь начать раскрывать общие принципы, лежащие в основе, казалось бы, несопоставимых расстройств мозга. И очень надеюсь, что мы сможем использовать эти идеи для повышения нашей устойчивости.