Исследовательский терапевтический фиклатузумаб в сочетании с химиотерапией продемонстрировал признаки клинической эффективности у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным острым миелоидным лейкозом, согласно результатам, опубликованным в журнале Blood Cancer Discovery, Американской ассоциации исследований рака.
"Только около половины пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) смогут достичь долгосрочного контроля над болезнью," сказал Хараламбос Андредис, доктор медицинских наук, профессор клинической медицины Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) и старший автор исследования. Андредис объяснил, что пациенты, у которых рецидив ОМЛ или не реагирует на начальную терапию, имеют худшие результаты. Эти пациенты обычно проходят последующую мультиагентную химиотерапию, токсическое лечение с ограниченным успехом в этой популяции, добавил он.
"К сожалению, пациенты, у которых рак рецидивирует или не реагирует на начальную терапию, сталкиваются с плохим прогнозом, поскольку только от 30 до 40 процентов этих пациентов реагируют на последующую мультиагентную химиотерапию, и у еще меньшего числа развиваются длительные ремиссии. Большинство пациентов в конечном итоге умирают от болезни," он сказал.
В последние годы были разработаны новые методы лечения, направленные на борьбу с AML-специфическими мутациями; однако, по словам Андредиса, они нацелены на избранных пациентов, что подчеркивает потребность в новых, широко применимых методах лечения.
В своем исследовании Андредис и его коллеги оценили безопасность и эффективность исследуемого агента, нацеленного на общий химический путь, в сочетании с химиотерапией одним агентом у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ОМЛ. Исследуемая терапия фиклатузумаб представляет собой первое в своем классе моноклональное антитело, которое связывает внеклеточный фактор роста гепатоцитов (HGF), чтобы предотвратить активацию им передачи сигналов MET и стимуляцию роста опухоли. "В отличие от большинства существующих целевых методов лечения рака, фиклатузумаб нацелен на внеклеточный фактор, а не на мутацию, специфичную для рака," Андредис отметил, добавив, что у некоторых пациентов с рефрактерным ОМЛ уровень циркулирующего HGF выше.
В клиническое испытание фазы I вошли 17 взрослых пациентов с ОМЛ, которые были либо резистентны к предшествующему лечению, либо у которых рецидивы произошли в течение 12 месяцев после предшествующего лечения. Пациенты получали четыре дозы фиклатузумаба с интервалом в 14 дней вместе с химиотерапевтическим цитарабином.
У девяти из 17 пациентов (53 процента) был полный ответ, а у четырех из ответивших пациентов не было признаков минимальной остаточной болезни. Среди ответивших на лечение пациентов выживаемость без прогрессирования составила 31.2 месяца, а общая выживаемость не была достигнута. Десять пациентов (восемь ответивших и двое не ответивших) приступили к трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток; у шести из этих пациентов сохранялась ремиссия при последнем наблюдении.
Наиболее частым нежелательным явлением была фебрильная нейтропения. Серьезные побочные эффекты произошли у двух пациентов, и был один случай смерти, не связанной с исследуемой терапией.
"53% ответивших были для нас весьма поразительными, поскольку исторически сложившиеся показатели отклика на стандартное лечение находятся в диапазоне 30%," отметил Андредис. "Хотя эти результаты необходимо подтвердить в более крупном исследовании, они предполагают, что фиклатузумаб в сочетании с химиотерапией одним агентом может привести к лучшим ответам с меньшей токсичностью у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ОМЛ."
Чтобы определить молекулярные изменения, связанные с ответом на лечение, Андредис и его коллеги проанализировали мононуклеарные клетки периферической крови, собранные на исходном уровне и в несколько временных точек после начала лечения. Они обнаружили, что лечение фиклатузумабом приводит к ослаблению фосфорилирования MET, рецептора HGF, тем самым подтверждая ингибирование HGF на мишени. Клинический ответ на лечение фиклатузумабом был связан со снижением фосфорилирования белка S6 и повышенной экспрессией генов, участвующих в активации миелоида и лейкоцитов, тогда как пациенты, не ответившие на лечение, с большей вероятностью имели повышенную экспрессию HGF, повышенное фосфорилирование S6 и экспрессию генов. участвует в трансляции белков, клеточной адгезии и передаче сигналов интерферона I типа.
"Сравнивая образцы крови до и после лечения с использованием современной цитометрии единичных клеток и секвенирования РНК, мы наблюдали, что фиклатузумаб успешно подавляет передачу сигналов HGF, а также идентифицировали биомаркеры ответа на лечение и устойчивости," сказал первый автор исследования Виктория Ван, доктор медицинских наук,.D., доцент кафедры гематологии и онкологии UCSF. "Этот подход позволил по-новому взглянуть на молекулярные изменения, происходящие во время лечения, которые могут иметь клиническое значение для отслеживания ответа на лечение или выявления пациентов, которые могут ответить."
"В совокупности наши результаты показывают, что нацеливание на внеклеточный фактор в сочетании с существующими методами лечения рака может быть эффективной терапевтической стратегией лечения ОМЛ," сказал Андредис.
Ограничения исследования включают небольшой размер выборки и его однопрофильный дизайн. Андредис и Ван отметили, что, поскольку исследование было разработано для оценки безопасности и дозировки, а не эффективности, потребуются дополнительные исследования для подтверждения результатов эффективности. Начато клиническое исследование фазы II для оценки фиклатузумаба в сочетании с химиотерапией. Дополнительным ограничением было отсутствие образцов костного мозга для анализа экспрессии генов.