София Седер и Клас Виман и их коллеги из отделения онкологии-патологии вместе с исследователями из онкологического центра Питера МакКаллума, Мельбурнского университета, Кембриджского университета и Aprea Therapeutics опубликовали исследование в EMBO Molecular Medicine, которое дает новое понимание механизмов мутантного образования. соединение, нацеленное на p53 APR-246.
Около половины всех опухолей несут мутации в гене-супрессоре опухоли TP53, что часто связано с плохим прогнозом. Молекула APR-246 (Eprenetapopt) была открыта Виманом и его коллегами около 20 лет назад (Быков и др., 2002) и сегодня является наиболее передовым в клиническом отношении соединением, нацеленным на мутантный p53. В настоящее время APR-246 проходит клинические испытания фазы III при миелодиспластическом синдроме (МДС) мутанта TP53 и несколько исследований фазы II по различным показаниям. Ранее в этом году APR-246 получил обозначение FDA для прорывной терапии для комбинации с азацитидином для лечения мутантного МДС TP53, а недавно также получил обозначение FDA Fast Track для лечения мутантного острого миелоидного лейкоза (AML) TP53.
В исследовании изучаются многогранные механизмы действия APR-246 для повышения терапевтической эффективности и углубления нашего понимания фармакодинамики APR-246 в раковых клетках. APR-246 нацелен на мутантный p53, а также вызывает окислительный стресс, связывая глутатион (GSH) или ингибируя антиоксидантные ферменты, оба основных механизма гибели раковых клеток, опосредованной APR-246. MQ, активный продукт превращения APR-246, образует обратимые конъюгаты с основным антиоксидантом GSH. Исследование показывает, что этот комплекс (связанный GSH-MQ) может быть экспортирован через отток белка 1 (MRP1), ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью, и что блокирование MRP1 улавливает MQ внутри раковых клеток. Это формирует внутриклеточный резервуар лекарственного средства, который может усилить нацеливание мутантного p53 и нарушить внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс. Блокирование MRP1 в сочетании с APR-246 расширяет терапевтическое окно и приводит к выраженной синергической гибели раковых клеток in vitro в линиях раковых клеток, ex vivo в органоидах, полученных от пациентов, и in vivo у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами.
В заключение, исследование объясняет динамику APR-246 и MQ в раковых клетках и указывает на то, что MRP1 может играть ключевую роль в чувствительности к APR-246. В целом наши результаты показывают, что комбинированное лечение APR ‐ 246 и лекарствами, нацеленными на окислительно-восстановительный баланс, может позволить более эффективную терапию рака.