Взаимодействие между основным геном, подавляющим опухоль, усеченной хромосомой и двумя наборами микроРНК обеспечивает молекулярную основу для объяснения менее агрессивной формы хронического лимфолейкоза, сообщает международная группа исследователей. 4-е издание журнала Американской медицинской ассоциации.
"Наши результаты могут выявить новые механизмы устойчивости к химиотерапии среди пациентов с лейкемией, поскольку этот механизм обратной связи может помочь нам различать пациентов с плохим или хорошим прогнозом," сказал соавтор Джордж Адриан Калин, M.D., Ph.D., доцент кафедры экспериментальной терапии Центра рака Андерсона Техасского университета и содиректор Центра РНК-интерференции и некодирующих РНК.
В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенной формой лейкемии среди взрослых: в 2010 г. в США было зарегистрировано 14 990 новых случаев. Это вызвано аберрантными версиями борющихся с инфекцией В-клеточных лимфоцитов, белых кровяных телец.
Делеция длинного плеча хромосомы 13, называемого 13q, была связана с менее агрессивным или вялым ХЛЛ. В серии экспериментов команда под руководством Калина и его коллег из MD Anderson и Университета штата Огайо раскрыла детали этих отношений.
"Это открытие представляет собой наиболее подробный патогенетический механизм с участием микроРНК для любого заболевания человека," Калин сказал. МикроРНК, или миРНК, представляют собой короткие одноцепочечные фрагменты РНК, которые регулируют информационную РНК, экспрессируемую генами, чтобы сообщать механизмам производства белков клетки, какой белок производить.
Исследователи обнаружили, что удаление 13q запускает два белка, которые, как известно, блокируют запрограммированную гибель клеток или апоптоз – передовую защиту от образования и роста злокачественных клеток. Однако это также приводит к повышенной экспрессии гена-супрессора опухолей TP53, который косвенно снижает уровень другого белка, связанный с плохой выживаемостью среди пациентов с ХЛЛ. По словам Калин, первый эффект, по-видимому, вызывает ХЛЛ, в то время как комбинация эффектов сохраняет его вялость.
Команда работала с тремя общими для ХЛЛ хромосомными делециями:
Исследователи проанализировали образцы крови 208 пациентов с ХЛЛ, сравнив относительную экспрессию и активность miRNA и TP53 в зависимости от типа или типов делеций у пациентов.
Нормальные условия, без ХЛЛ
Без хромосомных делеций микроРНК miR-15a и miR-16-1 ингибируют экспрессию супрессора опухолей TP53. Однако TP53, в свою очередь, активирует две миРНК, которые затем контролируют экспрессию двух других генов, предотвращающих запрограммированную гибель клеток или апоптоз. Апоптоз происходит на нормальном уровне, предотвращая развитие лейкемии.
TP53 также активирует микроРНК miR34b и miR-34c, которые затем ингибируют ген ZAP70, что связано с более короткой выживаемостью среди пациентов с ХЛЛ.
Почему индолентный ХЛЛ следует за удалением 13q
При делециях 13q miR-15a и miR16-1 уменьшаются или отсутствуют, что позволяет повысить экспрессию TP53. Это дополнительно активирует miR-34b и miR-34a, что приводит к большему ингибированию Zap70. Это хорошая часть.
С исчезновением miR-15a и 16-1 экспрессия двух генов, подавляющих запрограммированную гибель клеток, BCL2 и MCL1, увеличивается, что позволяет формировать и расти большему количеству аберрантных клеток. Хотя этот эффект вызывает медленный рост CLL, противовес подавленного ZAP70 не дает ему ухудшиться, сказал Калин.
Исследователи отметили, что TP53, по сути, является звеном, которое соединяет два разных набора микроРНК.
По словам Калина, эксперименты с острым миелоидным лейкозом, клеточными линиями рака легких и шейки матки показывают, что тот же механизм может работать и при других типах рака, но для подтверждения этого потребуются дополнительные исследования.
Это исследование открывает путь для дальнейших трансляционных исследований с целью выявления микроРНК, участвующих в резистентности к терапии ХЛЛ и, следовательно, плохих результатов для пациентов, а также идентификации плазменных миРНК с прогностической ценностью для ответа на терапию. Команда под руководством Калин и соавтор исследования Майкл Китинг, М.D., профессор отделения лейкемии доктора медицины Андерсона исследует эти темы.