Думайте об энергетическом метаболизме как о вечеринке: разорвав что-то на части, вы получите взрыв. Большинство ваших клеток расщепляют сахар, чтобы высвободить "хлопнуть" энергии. Иногда они расщепляют жиры, а в крайнем случае клетки могут даже усваивать белок.
Раковые клетки действуют немного иначе. Во-первых, большинство раковых клеток продолжают зависеть от глюкозы, но переключаются с "клеточное дыхание" (который требует кислорода), чтобы "гликолиз" (что может происходить с кислородом или без него). Исследование онкологического центра Университета Колорадо, опубликованное сегодня в журнале Cancer Cell, показывает, что раковые стволовые клетки используют третий подход: они придерживаются клеточного дыхания, но переключаются с метаболизма сахара на метаболизм белка или, точнее, аминокислот, которые являются строительными блоками. белка.
Здоровым клеткам не нужно усваивать белок. Текущее исследование показывает, что раковые стволовые клетки действительно должны метаболизировать белок. И эта разница оказывается ахиллесовой пятой, которая позволяет исследователям воздействовать на раковые стволовые клетки, не нанося вреда здоровым клеткам – этот подход уже доказал свою эффективность в клинических испытаниях против острого миелоидного лейкоза и многообещающе для других видов рака, включая рак груди, поджелудочной железы и печени.
"При остром миелоидном лейкозе мы довольно хорошо убиваем большую часть раковых клеток, но небольшая популяция раковых стволовых клеток обладает уникальными возможностями, чтобы противостоять этим методам лечения, и эти стволовые клетки часто выживают, чтобы возобновить заболевание позже. Нам нужен был способ целенаправленно воздействовать на раковые стволовые клетки, и похоже, что это могло быть именно так," говорит Крейг Джордан, доктор философии.D., исследователь в Онкологическом центре Университета Колорадо, руководитель отдела гематологии и профессор гематологии Нэнси Кэрролл Аллен в Медицинской школе Университета Колорадо.
Фактически, Джордан потратил более 20 лет, закладывая научную основу для этой атаки против раковых стволовых клеток, и теперь, всего за последние шесть месяцев, с потоком важных публикаций, работа его команды привела не только к лучшему пониманию. этих цепких клеток, но и методы лечения, которые могут изменить стандарт лечения острого миелоидного лейкоза и, возможно, других видов рака. В недавнем клиническом исследовании пациенты с острым миелоидным лейкозом, которые не были кандидатами на трансплантацию костного мозга, получали препарат венетоклакс, который блокирует способность клеток поглощать аминокислоты.
"Обычная химиотерапия неэффективна для большинства пациентов с острым миелолейкозом. Новые результаты с венетоклаксом выглядят многообещающими," Джордан говорит. Результаты клинических испытаний также опубликованы сегодня в журнале Nature Medicine, первым автором которого является Даниэль Полли, доктор медицины. Текущее исследование возвращается, чтобы выяснить, почему клиническое испытание было таким успешным.
По сути, серия исследований, выполненных первым автором Кортни Джонс, Ph.D., и другие в лаборатории Иордании показали, что стволовые клетки лейкемии не могут (или, возможно, не могут) переключаться с клеточного дыхания на гликолиз, как более зрелые раковые клетки. Вместо этого они переключаются с метаболизма глюкозы на метаболизм аминокислот – фактически, они полностью зависят от метаболизма аминокислот для получения энергии, настолько, что, когда способность стволовых клеток лейкемии поглощать аминокислоты прерывается, эти клетки умирают.
"Исследование Кортни представляет собой ключевой шаг в понимании того, как лучше искоренить лейкоз стволовыми клетками. Я считаю, что, взяв за основу ее открытия, мы можем двигаться вперед к созданию еще более эффективных методов лечения," Джордан говорит.
Препарат венетоклакс не позволяет стволовым клеткам лейкемии использовать аминокислоты для получения энергии. В лаборатории, а теперь и в клинике, когда исследователи лечили пациентов с ОМЛ венетоклаксом, стволовые клетки лейкемии погибли. Важно отметить, что поскольку здоровые клетки не зависят от метаболизма аминокислот, venetoclax убивал стволовые клетки лейкемии, не нанося вреда здоровым клеткам.
Интересно, что только пациенты с ОМЛ, которые лечились венетоклаксом в качестве первого курса лечения, показали такой драматический ответ.
"Когда пациенты сначала лечились другими методами лечения, стволовые клетки лейкемии были вынуждены диверсифицироваться, и некоторые из них переняли метаболизм липидов," Джонс говорит.
Когда этих пациентов впоследствии лечили венетоклаксом, препарат убивал раковые стволовые клетки, которые продолжали зависеть от метаболизма аминокислот, но был неэффективен против раковых стволовых клеток, которые переключились на метаболизм липидов. Это выглядело так, как если бы липидный обмен предоставил этим клеткам путь к бегству, и когда даже небольшая популяция лейкозных стволовых клеток смогла противостоять терапии, они смогли позже возобновить рост болезни.
Будущая работа группы направлена на изучение возможности ингибирования метаболизма липидов наряду с метаболизмом аминокислот для использования с пациентами с ОМЛ, у которых рак сопротивлялся или рецидивировал после предыдущих терапий.
"В этой статье мы сообщаем о важном научном исследовании, которое описывает уязвимость этих стволовых клеток лейкемии, а в статье Nature Medicine мы описываем лечение, которое успешно использует эту уязвимость," Джордан говорит. "Мы считаем, что этот вид терапии – только начало того, что может стать совершенно новым способом лечения лейкемии. Теперь наша задача – оптимизировать это лечение при остром миелоидном лейкозе и, возможно, расширить его для использования в других условиях, где раковые стволовые клетки продолжают стимулировать развитие, рост и рецидив рака."