Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – второй по распространенности лейкоз, диагностируемый у детей. Трудно лечить и в некоторых случаях может привести к летальному исходу. Несмотря на то, что в последнее время были достигнуты некоторые успехи в области генетически направленной терапии для взрослых, ОМЛ имеет другие генетические особенности у детей, и помощь в лечении продвигается медленно.
"Состояние лечения детей с ОМЛ очень похоже на то, что было в течение последних многих десятилетий," говорит Кимберли Стегмайер, доктор медицины, содиректор программы гематологических злокачественных новообразований в Детском центре рака и заболеваний крови Дана-Фарбер / Бостон. "Для детей с впервые установленным диагнозом стандартным является цитотоксическая химиотерапия с использованием комбинации старых препаратов, а для некоторых детей – трансплантация стволовых клеток."
Исследователи начинают тестировать несколько таргетных методов лечения детей, таких как венетоклакс, используемый у взрослых с ОМЛ, и препарат SNDX-5613, который сейчас проходит клинические испытания для детей с перестройкой гена лейкемии смешанного происхождения (MLL). Но не все дети с ОМЛ одинаковы, и необходимо больше вариантов лечения.
Приоритет AML-зависимостей
Стегмайер и ее сотрудники из Института Броуда Гарварда и Массачусетского технологического института разработали систему систематического скрининга для поиска потенциальных новых мишеней для борьбы с отмыванием денег. Используя редактирование генов CRISPR, он удаляет гены в раковых клетках один за другим, ища гены, необходимые раку для повседневного выживания. Если клетки умирают или перестают расти, это признак того, что ген может быть одним из целевых, чтобы обуздать рак.
Используя этот метод, команда недавно составила карту детской онкологической зависимости для различных солидных опухолей и опухолей головного мозга. Стегмайер теперь надеется расширить карту за счет AML и других видов рака крови.
"У нас есть растущий набор данных по AML, основанный на работе с клеточными линиями в лаборатории," она говорит. "Но вопрос был в том, насколько хорошо это коррелирует с данными in vivo (на животных моделях AML) и моделями с использованием клеток AML, которые поступают напрямую от пациентов?"
Шань Линь, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Стегмайера решил этот вопрос с помощью новой модели скрининга, которая ближе к тому, что происходит в реальной жизни. Вместо клеток в чашке используются живые мыши, которым прививаются раковые клетки, полученные от пациентов с ОМЛ. В исследовании, недавно опубликованном в Cancer Discovery, Лин, Стегмайер и их коллеги подтвердили многие цели, ранее идентифицированные в клеточных линиях, и выделили две цели, которые являются особенно многообещающими.
"Эти данные используются во многих различных моделях AML, и это действительно интересно," говорит Стегмайер.
Две новые цели в борьбе с отмыванием денег
Особенно сильным ударом стал MARCH5, ген, предотвращающий процесс гибели клеток, известный как апоптоз. Стегмайер и Лин считают, что, если бы можно было найти препарат, блокирующий 5 марта, он стал бы хорошим помощником Venetoclax в борьбе с ОМЛ.
"Когда мы удалили MARCH5 из нашей модели мышей, у лейкозных клеток было меньше шансов выжить, и они стали более чувствительны к лечению венетоклаксом," говорит Лин.
Поскольку белок MARCH5 играет общую роль, поддерживая выживаемость клеток, его нацеливание может принести пользу относительно широкой группе детей с ОМЛ, независимо от того, какая мутация инициировала рак, добавляет Стегмайер.
Вторым сильным хитом стал SLC5A3. Клетки AML зависят от него, чтобы усваивать инозит, который играет важную роль в метаболизме клеток.
"Белок SCL5A3 является переносчиком, подобным воротам," уточняет Лин. "В подмножестве AML клетки не могут сами синтезировать инозит и полностью полагаются на переносчик, чтобы получить его. Когда транспортер заблокирован, клетки AML не могут усваивать инозит и не могут расти."
Стегмайер считает, что можно будет разработать препараты против SLC5A3, потому что были разработаны препараты, нацеленные на аналогичные переносчики. Она работает с химиками из Института Броуда, чтобы определить потенциальные препараты, нацеленные на MARCH5, и надеется перейти на SLC5A3.
"Наши данные in vivo в моделях ОМЛ, полученных от пациентов, предполагают, что годы усилий, затраченных на скрининг на основе клеточных линий, окупились," говорит Стегмайер. "Люди, работающие в онкологическом сообществе, рады исследовать эти новые цели."