В экваториальной Африке регион земного шара, известный как "пояс лимфомы," дети в десять раз чаще, чем в других частях мира, заболевают лимфомой Беркитта, очень агрессивным раком крови, который может привести к летальному исходу, если его не лечить. В этой области также наблюдается высокий уровень заболеваемости малярией, и последние 50 лет ученые пытались понять, как эти две болезни связаны между собой.
Связь была загадкой: паразит, вызывающий малярию, поражает эритроциты и клетки печени, а лимфома Беркитта возникает из борющихся с инфекцией белых кровяных телец, называемых В-лимфоцитами. Так как же инфекция малярии может увеличить риск развития этого типа рака у ребенка??
Группа исследователей из Университета Рокфеллера под руководством Мишеля Нуссенцвейга, Zanvil A. Кон и Ральф М. Профессор Штейнман и руководитель лаборатории молекулярной иммунологии помог объяснить, почему. Работая на мышах, они обнаружили, что тот же фермент, который помогает создавать антитела, которые борются с малярийным паразитом, также вызывает повреждение ДНК, которое может привести к лимфоме Беркитта. Исследование было опубликовано 13 августа в Cell.
"Я считаю этот процесс «необходимым риском»," говорит Давиде Роббиани, первый автор исследования и доцент лаборатории Нуссенцвейга. "Этот фермент нужен организму для выработки мощных антител для борьбы с малярией. Но при этом фермент может нанести существенный побочный ущерб клеткам, которые его производят, и это может привести к лимфоме," он добавляет.
В ходе исследования исследователи заразили мышей формой паразита, вызывающего малярию, Plasmodium chabaudi. Они сразу увидели, что у мышей произошло огромное увеличение B-лимфоцитов зародышевого центра (GC), активированной формы белых кровяных телец, которые могут вызвать лимфому Беркитта. "У мышей, инфицированных малярией, эти клетки делятся очень быстро в течение нескольких месяцев," говорит Роббиани.
Поскольку эти клетки быстро размножаются, они также экспрессируют высокие уровни фермента, известного как индуцированная активацией цитидиндезаминаза (AID), который вызывает мутации в их ДНК. В результате эти клетки могут диверсифицироваться и генерировать широкий спектр антител, что является важным шагом в борьбе с различными инфекциями. Но помимо полезных мутаций в генах антител, говорит Роббиани, СПИД может вызывать "мимо" повреждение и перетасовка генов, вызывающих рак. "У мышей, инфицированных малярийным паразитом, эти так называемые хромосомные перестройки очень часто происходят в GC-лимфоцитах," говорит Роббиани, "и по крайней мере некоторые изменения связаны с AID."
Затем исследователи вывели мышей без гена p53, который, как известно, защищает клетки от многих типов рака, включая лимфому Беркитта. При анализе мышей, экспрессирующих AID, но не экспрессирующих p53, они обнаружили, что у всех развилась лимфома. И когда эти мыши были инфицированы малярийным паразитом, у них развились лимфомы именно в зрелых В-клетках, аналогично тому, что происходит при лимфоме Беркитта. "Это открытие проливает новый свет на давнюю загадку того, почему две, казалось бы, разные болезни связаны друг с другом," говорит Роббиани.
Группы в Рокфеллере и других организациях пытаются понять, как AID вызывает нецелевое повреждение ДНК, что может привести к новым методам лечения. "Если бы мы могли каким-то образом ограничить этот побочный ущерб генам, вызывающим рак, не уменьшая способности В-клеток бороться с инфекцией, это было бы очень полезно," он говорит. "Но сначала мы должны выяснить, как возникает побочное повреждение ДНК."
По словам Роббиани, дополнительных видов рака, связанных с малярией, нет, но лимфомы связаны с другими типами инфекций, и не только в Африке. Например, у людей с гепатитом С или бактерией Helicobacter pylori, вызывающей язву, чаще встречаются неходжкинские лимфомы, отмечает он. "Возможно, что СПИД также играет роль в связи между этими другими инфекциями и раком," говорит Роббиани. "На данный момент это чисто предположение, хотя и весьма наводящее на размышления."