Рассмотрел "хранитель генома," TP53 – наиболее часто мутирующий ген при раке. Нормальная функция TP53 – обнаруживать повреждение ДНК и предотвращать передачу этого повреждения дочерними клетками. Когда TP53 мутирует, белок, полученный из этого гена, называемый p53, больше не может выполнять эту защитную функцию, и в результате может развиваться рак. При многих типах рака мутации в TP53 связаны с худшими исходами, такими как рецидив заболевания и более короткая выживаемость.
Как и все наши гены, TP53 существует в наших клетках в двух экземплярах. Один экземпляр мы получаем от наших матерей, другой – от наших отцов. До сих пор не было ясно, нужна ли мутация в одной или обеих копиях TP53, чтобы повлиять на исход рака. Новое исследование, проведенное учеными Memorial Sloan Kettering, дает окончательный ответ на этот вопрос для рака крови, называемого миелодиспластическим синдромом (МДС), предшественником острого миелоидного лейкоза.
"Наше исследование является первым, в котором оценивается влияние одной или двух дисфункциональных копий TP53 на исходы рака," – говорит специалист по молекулярной генетике Элли Папаэммануил, член отдела эпидемиологии и биостатистики MSK и ведущий научный сотрудник исследования, опубликованного 3 августа в журнале Nature Medicine. "Из наших результатов ясно, что вам нужно потерять функцию обеих копий, чтобы увидеть доказательства нестабильности генома и клинического фенотипа высокого риска при МДС."
По ее словам, последствия для диагностики и лечения рака являются немедленными и серьезными.
Большое окончательное исследование
В исследовании были проанализированы генетические и клинические данные 4444 пациентов с МДС, которые лечились в больницах по всему миру. Исследователи из 25 центров в 12 странах приняли участие в исследовании, которое проводилось под эгидой Международной рабочей группы по прогнозу МДС, целью которой является разработка новых международных рекомендаций по лечению этого заболевания. Результаты были независимо подтверждены с использованием данных японской рабочей группы MDS во главе с командой Сейши Огавы из Киотского университета.
"В настоящее время существующие руководства по лечению МДС не учитывают геномные данные, такие как TP53 и другие приобретенные мутации, при оценке прогноза человека или определении подходящего лечения этого заболевания," говорит Питер Гринберг, директор Центра MDS Стэнфордского университета, председатель Группы практических рекомендаций Национальной комплексной сети по лечению рака для MDS и соавтор исследования. "Это нужно изменить."
Используя новые вычислительные методы, исследователи обнаружили, что примерно у трети пациентов с МДС была только одна мутированная копия TP53. Эти пациенты имели те же результаты, что и пациенты, у которых не было мутации TP53 – хороший ответ на лечение, низкие показатели прогрессирования заболевания и лучшая выживаемость. С другой стороны, две трети пациентов, у которых были две мутированные копии TP53, имели гораздо худшие результаты, включая резистентное к лечению заболевание, быстрое прогрессирование заболевания и низкую общую выживаемость. Фактически, исследователи обнаружили, что статус мутации TP53 – ноль, одна или две мутировавшие копии гена – был наиболее важной переменной при прогнозировании результатов.
"Наши результаты имеют непосредственное клиническое значение для пациентов с МДС," Доктор. Папаэммануил говорит. "В дальнейшем все пациенты с МДС должны иметь статус TP53 при постановке диагноза."
Что касается того, почему требуется два "хиты" к TP53, чтобы увидеть влияние на исходы рака, первый автор исследования Эльза Бернард, доктор наук из лаборатории Папаэммануила, предполагает, что одной нормальной копии достаточно, чтобы обеспечить адекватную защиту от повреждения ДНК. Это могло бы объяснить, почему наличие только одной мутированной копии не было связано с нестабильностью генома или худшими показателями выживаемости, чем наличие двух нормальных копий.
Учитывая частоту мутаций TP53 при раке, эти результаты позволяют изучить влияние одной или двух мутаций на другие виды рака. Они также показывают необходимость клинических испытаний, специально разработанных с учетом этих молекулярных различий.
"В связи с растущим распространением молекулярного профилирования во время диагностики рака нам нужны крупные научно-обоснованные исследования, чтобы проинформировать, как преобразовать эти молекулярные данные в оптимальные стратегии лечения," Доктор. Папаэммануил говорит.