По мере того как люди стареют, мутации могут накапливаться в стволовых клетках крови и их клонах в процессе, известном как возрастной клональный гематопоэз, или ARCH. ARCH может быть фактором риска острого миелоидного лейкоза (AML), формы рака крови. Новое исследование дает представление о том, почему одни с ARCH продолжают развивать AML, а другие нет. Эти результаты, недавно опубликованные в Nature Communications, могут значительно улучшить раннее выявление и лечение ОМЛ за счет выявления лиц с высоким риском заболевания, чтобы за ними можно было более внимательно следить.
Исследование, проведенное совместно с доктором. Филип Авадалла, старший главный исследователь и директор по вычислительной биологии Института онкологических исследований Онтарио (OICR) и д-р. Куэйд Моррис, член отдела вычислительной и системной биологии, Мемориальный онкологический центр им. Слоана Кеттеринга (MSK) и сотрудник OICR, показывает, как взаимодействие положительного, нейтрального и отрицательного эволюционного отбора, воздействующего на мутации в стареющих стволовых клетках крови, может привести к ОМЛ у некоторых людей с АРКА. Они сделали это, проиллюстрировав, как отрицательный отбор, или “ очищающий отбор ”, присутствующий у людей, у которых не развилось злокачественное новообразование, предотвращает превращение связанных с заболеванием клеток в доминирование в клеточной популяции. Эти открытия позволяют различать людей с ARCH, которые подвержены повышенному риску развития AML, и тех, кто не болеет.
"Мы показали, что совокупность эволюционных сил, действующих в гемопоэтических стволовых клетках, может быть надежным индикатором тех, кто подвержен повышенному риску рака крови, такого как ОМЛ," говорит Авадалла. "Возможность точно классифицировать пациентов на основе риска может позволить более частый и интенсивный скрининг пациентов с мутациями ARCH, имеющими опасную эволюционную сигнатуру."
Исследовательская группа с помощью вычислений сгенерировала более пяти миллионов популяций крови, обучила модель глубокой нейронной сети (тип машинного обучения) распознавать различную эволюционную динамику и использовала модель для анализа образцов крови, подвергшихся глубокому геномному секвенированию. Эти образцы были взяты у 92 человек, у которых развился ОМЛ, и у 385 человек, которые не заболели, несмотря на наличие ARCH. Это исследование является одним из первых, в котором используется единая система инструментов для фиксации взаимодействия нескольких эволюционных сил, действующих в ARCH.
"Модели, которые мы разработали в этом исследовании, могут значительно повысить ценность ARCH как биомаркера злокачественных новообразований крови," говорит Моррис. "Наша команда с нетерпением ждет продолжения углубления нашего понимания ARCH и того, что эти достижения помогут пациентам."
Исследователи смогли показать, что эти альтернативные эволюционные модели предсказывали риск ОМЛ с течением времени. Точно так же эти инструменты смогли идентифицировать гены, в которых могут накапливаться мутации, повреждающие стволовые клетки.
"Наше новое применение инструментов глубокого обучения и популяционных генетических моделей для геномного секвенирования позволило нам с очень высокой степенью точности классифицировать эволюционные взаимодействия в образце крови," говорит Кимберли Скид, первый автор и доктор философии.D. Кандидат в лаборатории Авадаллы и Морриса в OICR, на факультете молекулярной генетики Университета Торонто и в Институте искусственного интеллекта Vector. "Такой уровень разрешения позволил нам понять, как положительный и отрицательный отбор формируют стареющую систему крови, и установить прочные связи с индивидуальными результатами для здоровья, что является хорошим предзнаменованием для потенциального клинического использования."
"В будущем мы можем ожидать проведения скрининга образцов крови для раннего выявления заболеваний и рака крови. С помощью этих инструментов мы можем более активно контролировать здоровье людей. Раннее обнаружение рака имеет решающее значение для профилактики и эффективности лечения," добавляет Авадалла.