Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда определили молекулу, которая играет ключевую роль в определении судьбы клеток в условиях стресса, подобно тому, как римский император решает судьбу гладиаторов в Колизее. Результаты опубликованы сегодня в журнале Nature и предлагают возможный новый подход к лечению аутовоспалительных и других заболеваний.
Молекула представляет собой DDX3X, фермент, который при мутации участвует в различных формах рака, таких как рак груди, легких и головного мозга, включая медуллобластому, наиболее распространенную злокачественную опухоль головного мозга у детей. Мутации DDX3X также связаны с синдромом DDX3X, который характеризуется умственной отсталостью, судорогами, аутизмом, плохим мышечным тонусом и медленным физическим развитием.
Исследователи определили, что DDX3X также находится на перекрестке между жизнью и смертью в стрессированных клетках. Молекула помогает регулировать врожденный иммунный ответ, который является частью системы быстрого реагирования иммунной системы. Исследователи сообщили о доказательствах того, что доступность DDX3X влияет на то, как клетки интерпретируют различные стрессоры и реагируют на них, с помощью мер, направленных на обеспечение выживания или гибели клеток.
"Полученные данные делают DDX3X привлекательной мишенью для разработки лекарств, которые изменяют реакцию на стресс и восстанавливают баланс для предотвращения хронических воспалений и других заболеваний," сказал автор-корреспондент Тирумала-Деви Каннеганти, Ph.D., член Св. Джуд Отделение иммунологии. Соавтор-корреспондент Ричард Гилбертсон, М.D., Ph.D., ранее Св. Джуд и сейчас из Кембриджского института онкологических исследований Великобритании.
Реакция на стресс
Исследователи знали, что стрессированным клеткам необходим DDX3X для образования безмембранных компартментов, называемых стрессовыми гранулами. Стресс-гранулы необходимы для выживания клеток. В этом исследовании ученые показали, что DDX3X также имеет решающее значение для образования другого безмембранного компартмента, который приводит к гибели клеток через запрограммированный путь воспалительной гибели клеток.
"Результаты представляют собой значительный прогресс в понимании врожденного иммунитета и реакции клеток на стресс, демонстрируя, что DDX3X-опосредованное взаимодействие между двумя безмембранными компартментами допускает разные судьбы клеток," Каннеганти сказал.
Воспаление
Лаборатория Каннеганти давно занимается исследованием реакции воспалительных клеток на стресс, в частности, мультибелкового комплекса, называемого инфламмасомой NLRP3.
Инфекции и другие стрессоры активируют NLRP3. Активация приводит к образованию безмембранного компартмента в клетках и секреции молекул, называемых цитокинами, которые способствуют воспалению. Этот процесс также запускает путь воспалительной гибели клеток, называемый пироптозом. Чрезмерная активация инфламмасомы NLRP3 вызывает рак и аутовоспалительные заболевания, такие как атеросклероз и диабет 2 типа.
Поскольку клетки также реагируют на стресс образованием стрессовых гранул, Каннеганти и ее коллеги интересовались возможной связью между активацией инфламмасом и сборкой стрессовых гранул.
Поиск привел к DDX3X.
Доказательство
Работая сначала с лейкоцитами, называемыми макрофагами, в лаборатории, а затем с мышами с миелоидными клетками, у которых отсутствует ген Ddx3x, исследователи впервые сообщили, что DDX3X взаимодействует с NLRP3 и способствует активации инфламмасом.
Дальнейшие исследования показали, что образование стрессовых гранул ингибирует воспаление NLRP3 за счет секвестрации DDX3X. Это ограничивает доступность молекулы для активации и функции воспаления NLRP3. Производство провоспалительных цитокинов снизилось вместе с гибелью клеток из-за пироптоза.
"Полученные данные свидетельствуют о том, что конкуренция за DDX3X между образованием стрессовых гранул и активацией инфламмасомы NLRP3 позволяет макрофагам интерпретировать стрессовые сигналы и выбирать свою судьбу," сказал Паримал Самир, доктор философии.D., Св. Джуд.
Добавлен Кешавардхана Саннула, Ph.D., Св. Иуда: "Наша модель состоит в том, что образование стрессовых гранул специфически ингибирует доступность DDX3X для активации инфламмасомы NLRP3, ингибируя путь смерти клеток при пироптозе."