Американские и польские ученые, отчет за октябрь. 16 в журнале Science Advances, изложил новое обоснование разработки лекарств от COVID-19 – блокирование молекулярных "ножницы" что вирус использует для производства вирусов и для отключения белков человека, имеющих решающее значение для иммунного ответа.
Исследователи из Центра медицинских наук Техасского университета в Сан-Антонио (UT Health San Antonio) и Вроцлавского университета науки и технологий. Информация, полученная американской командой, помогла польским химикам разработать две молекулы, которые ингибируют резак, фермент под названием SARS-CoV-2-PLpro.
По словам старшего автора Шона К. Ольсен, доктор философии.D., доцент биохимии и структурной биологии Университета Джо Р. и Медицинская школа Терезы Лозано Лонг в UT Health San Antonio.
"Этот фермент наносит двойной удар," Доктор. Олсен сказал. "Он стимулирует высвобождение белков, необходимых для репликации вируса, а также ингибирует молекулы, называемые цитокинами и хемокинами, которые сигнализируют иммунной системе атаковать инфекцию," Доктор. Олсен сказал.
SARS-CoV-2-PLpro сокращает человеческие белки убиквитин и ISG15, которые помогают поддерживать целостность белка. "Фермент действует как молекулярные ножницы," Доктор. Олсен сказал. "Он отщепляет убиквитин и ISG15 от других белков, что отменяет их нормальные эффекты."
Доктор. Команда Олсена, которая недавно переехала в Медицинскую школу Университета Калифорнии в Сан-Антонио из Медицинского университета Южной Каролины, решила трехмерные структуры SARS-CoV-2-PLpro и двух молекул ингибитора, которые называются VIR250 и VIR251. Рентгеновская кристаллография была проведена в Аргоннской национальной лаборатории недалеко от Чикаго.
"Наш сотрудник, д-р. Марцин Драг и его команда разработали ингибиторы, которые очень эффективно блокируют активность SARS-CoV-2-PLpro, но не распознают другие подобные ферменты в клетках человека," Доктор. Олсен сказал. "Это критический момент: ингибитор специфичен для этого вирусного фермента и не вступает в перекрестную реакцию с человеческими ферментами с аналогичной функцией."
По его словам, в будущем специфика будет ключевым фактором, определяющим терапевтическую ценность.
Американская команда также сравнила SARS-CoV-2-PLpro с аналогичными ферментами из коронавирусов последних десятилетий, SARS-CoV-1 и MERS. Они узнали, что SARS-CoV-2-PLpro обрабатывает убиквитин и ISG15 совершенно иначе, чем его аналог SARS-1.
"Один из ключевых вопросов заключается в том, объясняет ли это некоторые различия, которые мы видим в том, как эти вирусы влияют на людей, если вообще," Доктор. Олсен сказал.
Понимая сходства и различия этих ферментов в различных коронавирусах, можно будет разработать ингибиторы, эффективные против нескольких вирусов, и эти ингибиторы потенциально могут быть изменены, когда в будущем появятся другие варианты коронавируса, сказал он.