Пациенты, у которых острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) рецидивировал или был устойчив к химиотерапии, а также у тех, кто считался неспособным переносить химиотерапию, наблюдались реакции на селективный ингибитор BCL-2 venetoclax (Venclexta), с полными ремиссиями в некоторых случаях, согласно клиническим испытаниям фазы II. данные, опубликованные в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации исследований рака.
"Исследования апоптоза [гибели клеток] ведутся уже несколько десятилетий. Долгое время целью этой области было увидеть, как результаты этой работы действительно улучшили уход за онкологическими больными. ОМЛ – это заболевание, при котором отчаянно необходимы новые методы лечения, и, основываясь на опубликованных доклинических исследованиях, этот тип рака оказался отличной мишенью для ингибитора BCL-2 venetoclax," сказал Энтони Летай, доктор медицинских наук, доцент медицины Гарвардской медицинской школы и Института рака Дана-Фарбер в Бостоне, штат Массачусетс.
Венетоклакс – это небольшая молекула, которая принадлежит к классу препаратов, называемых миметиками BH3. По словам Летая, он с большим сродством и селективностью связывается с BCL-2, антиапоптотическим белком, который играет роль во многих раковых заболеваниях крови. Белки BCL-2 поддерживают жизнь клеток AML за счет связывания с проапоптотическими белками. Он объяснил, что Venetoclax связывается с BCL-2 и высвобождает проапоптотические белки, тем самым быстро и необратимо заставляя AML-клетки претерпевать апоптоз.
В апреле 2016 года венетоклакс был одобрен U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).
"В этом клиническом исследовании мы обнаружили, что даже среди пациентов, прошедших предварительное лечение, у которых ОМЛ был невосприимчив к интенсивной химиотерапии, были доказательства исключительной чувствительности к селективному ингибированию BCL-2, вплоть до полной ремиссии. Это может быть достигнуто однократным пероральным приемом венетоклакса ежедневно и продемонстрировало потенциальную клиническую активность ингибирования BCL-2 при ОМЛ," Летай сказал.
Исследователи набрали 32 пациента с ОМЛ со средним возрастом 71 год для участия в этом многоцентровом одноранговом испытании, оценивающем 800 мг перорального венетоклакса в день. Двадцать шесть пациентов прошли терапию не менее четырех недель.
Общий процент откликов составил 19 процентов; у двух пациентов был полный ответ (CR) и у четырех был полный ответ с неполным восстановлением анализа крови (CRi). Средняя продолжительность терапии у респондеров составила 144.5 дней, а средняя продолжительность полной ремиссии составила 48 дней. Все пациенты прекратили терапию из-за прогрессирующего заболевания, побочного действия или по другим причинам.
Исследователи выполнили цитогенетический анализ, профилирование BH3 и секвенирование следующего поколения для поиска генетических мутаций, связанных с AML, в образцах пациентов, собранных при входе в исследование, и обнаружили, что у 12 пациентов были мутации в генах IDH, а у шести – высокий уровень BCL-2. -чувствительный белковый индекс.
У четырех пациентов с CRi были мутации IDH в раковых клетках. Ответ на препарат коррелировал с результатами биомаркеров, включая индексы экспрессии белка BCL-2 и профилирование BH3, сказал Летай. "Это важно, поскольку поддерживает механизм действия венетоклакса как целевого ингибитора BCL-2. Более того, это дает возможность использовать профилирование BH3 в качестве потенциального прогностического биомаркера для клинического использования миметиков BH3," добавил он.
Побочные эффекты были ожидаемыми и включали тошноту, диарею и рвоту, фебрильную нейтропению и гипокалиемию.
Ведущий автор исследования Марина Коноплева, доктор медицинских наук, профессор отделения лейкемии и трансплантации стволовых клеток онкологического центра Андерсона при Техасском университете в Хьюстоне, сказала:, "Мы полагаем, что венетоклакс скоро станет равным партнером стандартной химиотерапии у пожилых пациентов с ОМЛ при использовании в комбинации с гипометилирующими агентами и другими подходами. Запланированные исследования будут проверять гипотезу о том, что венетоклакс может также улучшить результаты у более молодых пациентов с ОМЛ в сочетании с химиотерапией в высоких дозах."
Летай сказал, "Также стоит отметить, что в наш век точной медицины, в которой доминирует геномика, это пример важности функциональной прецизионной медицины. У ХЛЛ и ОМЛ отсутствуют генетические аномалии, связанные с BCL-2. Вместо этого их уязвимость к ингибированию BCL-2 была выявлена с помощью функциональных исследований. Это подтверждение того, что функциональные исследования должны быть частью любого зрелого проекта точной медицины."
В качестве ограничения исследования, большинство пациентов не соответствовали критериям клинического ответа, а у тех, кто действительно ответил, ответ был не таким устойчивым, как ожидалось, сказал Летай. Кроме того, прогностические анализы биомаркеров были выполнены ретроспективно. Он добавил, что в последующих исследованиях необходимо будет проводить исследования биомаркеров без учета клинических данных.
"Несколько лет назад мы с Мариной нашли доказательства того, что AML может быть хорошей мишенью для ингибирования BCL-2. Когда мы поняли, что работаем над одной и той же идеей, мы приняли сознательное решение сотрудничать, а не соревноваться," Летай отметил. "Объединение нашей работы ускорило прогресс и предоставило больше материала, чтобы убедить AbbVie начать программу Venetoclax в AML."
Это исследование финансировалось AbbVie в сотрудничестве с Genentech / Roche. Летай был консультантом, и его лаборатория получила средства на исследования от AbbVie, AstraZeneca, Tetralogic и XrX. Коноплева была консультантом и получала финансирование исследований от компаний AbbVie, Genentech, Stemline, Eli Lilly and Company, Bristol-Myers Squibb, Calithera и Cellectis; она также является акционером Reata Pharmaceuticals.