Афроамериканцы имеют повышенный риск развития хронической и терминальной стадии болезни почек. Эта ассоциация была приписана двум распространенным генетическим вариантам – названным G1 и G2 – в APOL1, гене, который кодирует специфический для человека белок. Однако прямых доказательств того, что эти варианты однозначно вызывают заболевание почек, отсутствовало, поскольку APOL1 широко экспрессируется в разных типах клеток, но этот ген присутствует только у некоторых приматов и людей. Задача заключалась в создании модели на животных, чтобы доказать это. Теперь команда исследователей из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете сконструировала мышей с этими мутациями, которые вызывают заболевание почек, подобное человеческому.
"Ключевой недостающий элемент заключался в том, являются ли эти варианты истинными виновниками болезни," сказал старший автор Каталин Сустак, доктор медицинских наук, доцент медицины и генетики, об исследовании, опубликованном в Интернете в журнале Nature Medicine. "Наше исследование показало, что эти мутации определенно вызывают болезни."
Согласно предыдущим исследованиям, варианты гена G1 и G2 APOL1, обнаруженные почти исключительно у людей западноафриканского происхождения, связаны с двукратным до 100-кратным повышением риска развития болезни почек. Несмотря на этот весьма значительный риск, более одной трети афроамериканцев носят варианты G1 и G2. Биологи предполагают, что причина того, что эти две мутации настолько распространены, заключается в том, что они возникли в результате "положительный отбор" у людей африканского происхождения, потому что мутантные белки защищают людей от паразитов, вызывающих африканскую сонную болезнь. Клетки, которые экспрессируют варианты G1 и G2 белка APOL1, лучше способны убивать этих паразитов.
Чтобы доказать, что экспрессия APOL1 с мутациями G1 и G2 вызывает заболевание почек, команда создала мышей, у которых они могли индуцировать экспрессию немутантного гена APOL1, а также мутировавших G1 или G2 генов APOL1 в разных типах клеток. Команда обнаружила, что когда варианты G1 и G2 экспрессируются в фильтрующих клетках почек, заболевание на мышиной модели сильно напоминает особенности заболевания почек человека на функциональном, структурном и молекулярном уровне. "Эти мутантные белки привели к тому, что почечный фильтр стал негерметичным и покрылся рубцами, что привело к нарушению функции почек" Susztak сказал.
Развитие болезни почек было характерно для фильтрующих клеток почек. Ученые обнаружили, что мутировавшие G1 или G2 белки APOL1 мешают нормальной функции клетки по уборке дома, что приводит к накоплению смешанных белков, воспалению и, в конечном итоге, к гибели клетки. Эта система удаления мусора особенно важна для клеток, фильтрующих почки, поскольку эти клетки не обновляются, и их потеря приводит к рубцеванию ткани почек.
"Теперь, когда мы знаем, что мутировавшие белки APOL1 G1 и G2 вызывают заболевание почек, подобное человеческому, мы можем начать искать способы нацеливания на них, чтобы снизить риск заболевания почек среди миллионов людей африканского происхождения," Susztak сказал. "Хорошая новость заключается в том, что у мышей развитие заболевания было экспериментально обратимым, когда гены G1 и G2 были отключены, и в связи с этим, тяжесть заболевания также коррелировала с уровнем экспрессии белков вариантов G1 и G2 APOL1 в образцах пациентов."