Возникновение устойчивости к химиотерапии является одной из основных причин неудач в лечении рака. Исследование, проведенное Оскаром Фернандес-Капетилло, руководителем группы геномной нестабильности в Испанском национальном центре онкологических исследований (CNIO), выявило новый детерминант устойчивости к химиотерапии. В связи с этим они использовали ингибиторы киназы ATR, которые ранее были описаны группой как стратегия лечения рака и которые, по словам исследователя, могут быть протестированы на людях уже в 2017 году. Определяющим фактором является белок, который часто оказывается повышенным в раковых клетках, CDC25A. Это открытие, опубликованное в Molecular Cell, открывает новые возможности для новых и более эффективных методов лечения, а также позволяет предсказать, какие пациенты получат особую пользу от терапии ингибиторами ATR.
Большинство химиотерапевтических агентов – это препараты, разрушающие ДНК раковых клеток. В этом случае стратегия CNIO направлена на киназу ATR; белок, отвечающий за восстановление генома. Этот белок, "присутствует во всех клетках, как в здоровых, так и в раковых клетках; однако его функция в опухолевых клетках еще более важна, потому что их геном сильно фрагментирован и требует частого восстановления, чтобы не стать нестабильным и не умереть," говорит Фернандес-Капетильо. Он добавляет, что отключение этого элемента-хранителя генома в опухолевых клетках является для них катастрофой, "это как убить пожарного посреди лесного пожара." Это объясняет, почему это лечение более токсично для опухолевых клеток и не так токсично для окружающих их здоровых тканей.
CRISPR как новый союзник
В этом проекте исследователи попытались предвидеть возможность возникновения резистентности во время терапии в клинике. Чтобы определить возможные мутации, которые могут придавать клеткам устойчивость к ингибиторам ATR, исследователи использовали нового союзника: технологию редактирования генома CRISPR. Реализуя эту технологию, они создали набор клеток, каждая из которых содержала свой мутированный ген. "Принимая во внимание, что у мыши около 20000 различных генов, создание коллекции подобных мутантов с использованием любой другой техники модификации заняло бы гораздо больше времени," объясняют Серджио Руис и Кристину Майор-Руис, первых авторов исследования.
Подвергая клетки обработке ингибиторами ATR, они смогли выделить некоторые из них, которые были устойчивы к лечению, и впоследствии идентифицировать мутацию, которую они несли. Было продемонстрировано, что клетки с мутациями в гене CDC25A выживают.
"CDC25A – это белок, который обычно высоко экспрессируется в опухолях," объясняет Фернандес-Капетильо. "В этой статье предполагается, что способ выявления пациентов, которые будут более успешно реагировать на лечение, заключается в определении тех, чьи опухоли имеют более высокий уровень CDC25A." Помимо обнаружения мутации, которая позволяет клеткам становиться устойчивыми к лечению, исследователи также определили лечение, способное устранить резистентные клетки.
Более эффективен при генетически нестабильных опухолях
Права на разработку лекарств на основе ингибиторов киназы ATR, обнаруженных в CNIO, принадлежат компании Merck Serono, с которой Центр достиг соглашения в 2013 году в обмен на потенциальный доход в размере 19 миллионов евро.
Фернандес-Капетильо считает, что результаты исследования и текущие исследования в CNIO помогут фармацевтической компании выбрать подходящую группу пациентов для клинических испытаний химиотерапии. "Опухоли, которые казались наиболее чувствительными к этому лечению, – это наиболее нестабильные опухоли с большим повреждением генома; это делает их более зависимыми от ATR-опосредованной репарации, чтобы выжить," он объясняет. В отношении того, какие опухоли могут получить особую пользу от этого лечения, Фернандес-Капетильо сообщает, что группа уже определила два типа рака – у мышей, – при которых терапия особенно эффективна, результаты, которые они надеются обнародовать в этом году.