Исследователи из Университета Томаса Джефферсона выяснили, почему обычные попытки блокировать крошечную нить рибонуклеиновой кислоты, называемую микроРНК, в трижды отрицательных клетках рака груди потерпели неудачу. В исследовании, опубликованном 2 декабря в журнале PLOS ONE, новое понимание позволяет эффективно разработать блокаторы РНК против ранее трудноизлечимых микроРНК.
"Тройной негативный рак молочной железы – одна из самых агрессивных форм рака молочной железы, и было много энтузиазма по поводу блокирования микроРНК, которые, по-видимому, заставляют этот тип рака расти быстрее и сопротивляться традиционному лечению," говорит старший автор Эрик Викстром, доктор философии.D., Профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии Медицинского колледжа Сидни Киммела Университета Томаса Джефферсона. "Однако блокирование микроРНК не имело большого успеха, и в этой статье предлагается одно объяснение того, почему это может быть так."
"Тройной отрицательный рак груди поражает молодых женщин, трагически убивая их всего за два года," говорит первый автор Юань-Юань Цзинь, Ph.D. кандидат кафедры биохимии и молекулярной биологии. "Только химиотерапия и лучевая терапия одобрены для лечения тройного отрицательного рака груди. Мы хотим лечить генетическую мишень, которая сохранит пациентам жизнь хорошего качества."
Исследователи нацелились на микроРНК под названием miR-17, которая, как известно, стимулирует рост тройного отрицательного рака молочной железы, вмешиваясь в гены, которые обычно сигнализируют о смерти больной или ранней раковой клетки. В частности, miR-17 блокирует гены-супрессоры опухолей PDCD4 и PTEN.
Однако, когда Джин попытался снизить уровни miR-17 в тройных отрицательных раковых клетках, а не увеличить уровни генов-супрессоров опухоли, как они ожидали, они увидели даже большее снижение этих генов, чем когда miR-17 оставили. нетронутый.
Текущая догма в этой области гласит, что микроРНК, которые являются двухцепочечными, заглушают только гены, используя одну из своих двух цепей. Считается, что соответствующая, так называемая пассажирская цепь выбрасывается и разрушается клеткой.
Хотя были некоторые случаи, когда обе цепи активно подавляли генные мишени, исследователи обычно используют метод подавления микроРНК, который включает наполнение клетки модифицированными последовательностями РНК, которые имитируют цепь-пассажира и связываются с одноцепочечной микроРНК, прежде чем она достигнет своей цели.
Когда Джин использовала этот метод для блокирования miR-17, она увидела большее молчание генов PDCD4 и PTEN, а не меньше. Используя биоинформатику и расчеты энергии сворачивания, ведущий автор понял, что обе цепи miR-17 активны в подавлении генов PDCD4 и PTEN в тройных отрицательных клетках рака молочной железы. Джейд Андраде, тогда студентка Хаверфордского колледжа, вычислила структурное объяснение успеха крошечных цепей-пассажиров микроРНК в модуляции активности генов.
"Вместо того, чтобы блокировать miR-17, мы непреднамеренно повышали его уровни и, следовательно, увеличивали раковый потенциал клетки," говорит Джин. Результаты экспериментов открывают путь для создания специфических блокаторов одной цепи микроРНК без имитации противоположной цепи. "Сейчас мы тестируем новые конструкции блокаторов miR-17, которые стали возможными благодаря этим результатам," говорит доктор. Викстром, который также является исследователем онкологического центра Сидни Киммела при университете Томаса Джефферсона.