Используя генетически модифицированные плюрипотентные стволовые клетки человека, исследователи из школы медицины Сан-Диего Калифорнийского университета создали новую модель рака, чтобы изучить in vivo, как глиобластома, наиболее распространенная и агрессивная форма рака мозга, развивается и изменяется с течением времени.
"Мы разработали модели стволовых клеток, спроектированные с помощью CRISPR, чтобы иметь связанные с опухолью драйверные мутации в глиобластоме, которые обладают практически всеми характеристиками опухолей, полученных от пациентов, включая внехромосомную амплификацию ДНК," сказал соавтор Фрэнк Б. Фунари, Ph.D., профессор кафедры патологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и руководитель лаборатории биологии опухолей филиала Института исследования рака Людвига в Сан-Диего.
"Эти модели, или аватары, как мы их называем, позволяют нам изучать развитие опухолей человека в течение длительных периодов времени in vivo, что было невозможно с образцами тканей, полученных от пациентов, которые уже несут другие генетические изменения."
В сообщении в выпуске журнала Nature Communications от 28 января 2020 г. исследователи использовали редактирование CRISPR для точных мутаций в "обычный" геном для создания генетических условий, способствующих развитию опухоли. Полученные аватары уникальны тем, что ведут себя как глиома 4 степени – быстрорастущий тип опухоли, которая начинается в глиальных клетках мозга – по уровню патологии, сигнатурам транскриптома, инженерным генетическим изменениям и эволюции генетических мутаций. такие как появление внехромосомной ДНК и хромосомных перестроек.
"Добавление секвенирования одноклеточной РНК и вычислительных инструментов позволило провести эффективный анализ больших данных, чтобы по-настоящему оценить удивительную внутриопухолевую гетерогенность, присутствующую в наших аватарах, которая повторяет то, что наблюдается в образцах пациентов," сказал соавтор Джин В. Йео, доктор философии.D., профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины и Института геномной медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего и преподаватель Санфордского консорциума регенеративной медицины.
Существующие мышиные модели работают для тестирования лекарств на конкретные мутации, но не учитывают различные пути развития опухолей. Образцы тканей человека не допускают стандартизации при тестировании. По словам авторов, эта новая система моделирования аватаров обеспечивает платформу для стандартизированных исследований биологии и эволюции опухолей.
"Теперь мы можем проверить, какие мутации, предсказанные проектами генома рака, действительно вызывают опухоль, и как они становятся инвазивными," сказал Йео. "Что еще более важно, эти аватары рака предоставляют систематические, хорошо контролируемые возможности для открытия лекарств."
Глиобластома очень злокачественная. Стандартное лечение агрессивное: операция с последующей химиотерапией и лучевой терапией. Тем не менее, большинство опухолей рецидивируют в течение шести месяцев. Двухлетняя выживаемость составляет 30 процентов.
По словам Фурнари, этот аватар имитирует внутриопухолевую гетерогенность, наблюдаемую у людей, что делает его хорошим вариантом для детального изучения эволюции опухоли и поиска терапевтических уязвимостей на основе генетики драйверов.
"Следующие шаги включают в себя скрининг лекарств, тестирование других мутаций в опухолях мозга взрослых и детей, а также оценку того, могут ли эти подходы моделировать опухоли в других тканях, таких как поджелудочная железа и легкие," сказал Фурнари.