Исследователи рака разработали новый вид мышей, который должен помочь выявить, как необычное изменение в определенном гене способствует возникновению особенно смертельной формы острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Исследование штамма, проведенное его разработчиками в Онкологическом центре Университета штата Огайо (OSUCCC), предполагает, что генетические изменения происходят на ранней стадии заболевания и что он чрезмерно активирует второй ген, который помогает управлять развитием клеток крови.
Генетическое изменение, известное как частичная тандемная дупликация, находится в гене MLL (для лейкемии смешанного происхождения). Частичная тандемная дупликация – это тип мутации гена, которая возникает, когда часть гена повторяется, например, заикание в ДНК гена.
Новая модель мыши должна помочь исследователям лейкемии узнать, как эта мутация способствует развитию ОМЛ, и может привести к новым способам лечения, диагностики и, возможно, предотвращения заболевания.
Результаты были опубликованы в сети в сентябре. 14 в Журнале клинических исследований.
«Когда случается лейкемия, это похоже на ураган, прибывающий без предварительного прогноза погоды – у вас нет информации о том, как он туда попал, и это шторм пятого уровня», – говорит Майкл А. Калиджури, главный исследователь исследования и директор OSUCCC.
«Изучение живых моделей, подобных этой линии мышей, помогает нам понять самые ранние события в развитии лейкемии. Это, в свою очередь, когда-нибудь позволит нам понять, что вызывает лейкемию у людей, предсказать, кто подвергается наибольшему риску, и предотвратить развитие лейкемии у этих пациентов.”
Гены хранят информацию о белке. Мутации могут изменить белок, возможно, заставив его функционировать по-другому. В этом случае дупликация в гене MLL способствует агрессивной форме AML. Это новое исследование начинает раскрывать, как это происходит.
В этом году ОМЛ поразит примерно 10 000 американцев, и около 45 процентов из них будут иметь раковые клетки с нормальными хромосомами. Около 4-7 процентов пациентов в этой группе будут иметь раковые клетки с этой мутацией. Их болезнь, вероятно, плохо поддается терапии, и их ремиссии будут короткими.
Несколько лет назад Калиджури вместе с исследователями OSUCCC Кларой Д. Блумфилд и Карло М. Кроче обнаружил эту мутацию в гене MLL. Ген MLL хранит информацию о белке, который помогает регулировать активность других генов, называемых Hox (для гомеобокса) генами, которые контролируют многие аспекты развития.
Чтобы создать линию мышей, Калиджури и его коллеги использовали методы генной инженерии, чтобы удалить часть нормального гена MLL у одного животного и вставить ее в ген MLL другого. В результате получается линия мышей с мутацией, имитирующей ту, которая возникает при лейкемии человека.
Затем исследователи посмотрели, как мутация повлияла на животных. Наиболее очевидными изменениями были отсутствующее или рудиментарное 13-е ребро и дополнительный позвонок в нижней части позвоночника. Это предполагает, что мутация затрагивает гены Hox, некоторые из которых регулируют рост и развитие скелета и клеток крови.
Затем исследователи изучили клетки костного мозга и селезенки, из которых формируются клетки крови. Ячейки выглядели нормально, как и их количество. Но когда клетки выращивали в лабораторной пробирке, клетки с мутацией росли намного быстрее и образовывали гораздо большие колонии, чем контрольные клетки без мутации.
Кроме того, клетки с мутацией можно было использовать для создания новых колоний четыре или более раз, в то время как контрольные клетки не могли. Это показало, что клетки с мутацией живут дольше, чем обычно.
Быстрое распространение и необычайно долгая жизнь – особенности раковых клеток.
Три гена Hox могут быть вовлечены в повышенную пролиферацию клеток-предшественников. Анализ показал, что из трех ген HoxA9 был сверхактивным. Его белок производился на уровне, намного превышающем нормальный.
Кроме того, исследователи также обнаружили изменения, которые могут объяснить сверхактивность этого гена. Например, они обнаружили, что белки, называемые гистонами, которые помогают контролировать активность гена, были изменены.
«Мы показываем, что гистоны модифицируются таким образом, чтобы повысить активность гена HoxA9», – говорит первый автор Адриенн М. Дорранс, аспирантка лаборатории Калиджури и лауреат премии Lady Tata Memorial Trust Award за работу над этим геном. «Мы считаем, что мутация каким-то образом активирует эту модификацию.”
Несмотря на эти изменения, у мышей лейкемии не развиваются.
«Неспособность мышей заболеть лейкемией предполагает, что частичная тандемная дупликация происходит на ранней стадии лейкемического процесса и что для возникновения болезни необходимы дополнительные мутации», – говорит Дорранс. «Это то, на чем мы сейчас сосредоточены.”
«В конечном итоге, – говорит Калиджури, – мы считаем, что эта мышь расширит наше понимание того, как развивается лейкемия, и откроет новые терапевтические возможности для этой группы пациентов с ОМЛ с плохим прогнозом.”
Источник: Университет штата Огайо