В прошлом году исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме сообщили, что восстановительный стресс – дисбаланс в нормальном гомеостазе окисления / восстановления – вызвал патологические изменения, связанные с сердечной недостаточностью на мышиной модели. Это было продолжением их клинического исследования 2018 года, согласно которому примерно каждый шестой пациент с сердечной недостаточностью демонстрирует восстановительный стресс.
Теперь, в журнале Scientific Reports, исследователи описывают предполагаемые молекулярные регуляторы этого патологического хронического восстановительного стресса – сеть микроРНК.
Редокс-баланс жизненно важен для здоровья. Окислительный стресс давно связывают с сердечной недостаточностью, прогрессирующим ослаблением сердечной мышцы, которое может привести к смерти, хотя попытки антиоксидантной терапии были безрезультатными. Открытие того, что восстановительный стресс также может привести к сердечной патологии, может помочь персонализировать лечение пациентов с сердечной недостаточностью, что приведет к лучшим результатам.
Человеческие микроРНК, или миРНК, представляют собой короткие некодирующие РНК примерно с 22 основаниями. Они регулируют экспрессию генов путем комплементарного спаривания со специфическими информационными РНК клетки. Это соединение заставляет замолчать РНК-мессенджер, предотвращая их трансляцию в белок. Таким образом, miRNA являются точным регулятором клеточного метаболизма или реакции клетки на стресс и неблагоприятные воздействия, такие как окислительный стресс в сердце.
Текущее исследование, проведенное Раджасекаран Намаккал-Сураппан, Ph.D., доцент кафедры патологии UAB использовал мышей со сверхэкспрессией Nrf2, произносится "нерф-два," в кардиомиоцитах для идентификации сети miRNA.
Nrf2 – главный регулятор транскрипции, который обеспечивает краткосрочную защиту – помогая экспрессировать гены антиоксидантной активности – клеткам сердечной мышцы, когда реактивные формы кислорода и азота образуются по мере восстановления кровотока после сердечного приступа. Однако стойкая активация Nrf2 может парадоксальным образом привести к восстановительному стрессу.
Исследователи недавно показали, что дефицит Nrf2 ингибирует экспрессию нескольких miRNA в сердце, что предполагает связь между экспрессией Nrf2 и miRNA. Итак, теперь они решили искать изменения в уровнях miRNA в трех моделях мышей – одна с нормальным Nrf2 и две, которые постоянно сверхэкспрессируют Nrf2, на низких или высоких уровнях. Сверхэкспрессия обоих приводит к патологическому ремоделированию сердца.
Сравнение уровней miRNA из трех моделей выявило подмножество miRNA, которые оказались прямой и дозозависимой мишенью Nrf2 и, таким образом, предполагаемыми регуляторами восстановительного стресса. Намаккал-Сураппан называет эти миРНК reductomiRs, произносится "редукторы."
Исследователи также идентифицировали дозозависимые гены, которые по-разному экспрессировались в сердцах мышей, сверхэкспрессирующих Nrf2. Поскольку miRNA подавляют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне, исследователи полагают, что этот отдельный набор генов может представлять мишени reductomiR для негативной регуляции.
Затем они искали связь между редуктомами и генами. При нормальном функционировании Nrf2 способствует экспрессии генов, содержащих последовательность ДНК, называемую "элемент антиоксидантного ответа" расположены рядом с их промоутерами. С помощью инструментов геномного программного обеспечения исследователи исследовали ДНК генома мыши, чтобы найти последовательности для miRNA, которые также имели элемент антиоксидантного ответа рядом с их промоторами.
Затем они использовали инструменты биоинформатики для идентификации 19 miRNA, которые демонстрировали последовательности, комплементарные последовательностям семян в 61 подавленном дифференциально экспрессируемом гене. Таким образом, эти 19 miRNA, по-видимому, являются редуктомами, которые опосредуют Nrf2-ответный редукционный стресс миокарда. Другие вычислительные инструменты также использовались для создания интегративной, реагирующей на Nrf2 функциональной сети miRNA-mRNA, которая показывает предполагаемые узлы дифференциально экспрессируемых генов.
Намаккал-Сураппан называет редукторы только предполагаемыми посредниками, потому что анализ в текущем исследовании является результатом биоинформатики. Далее, по его словам, необходимы механистические исследования, чтобы подтвердить функции медиаторов.