На разработку и тестирование новой вакцины обычно уходит от 12 до 18 месяцев. Однако спустя чуть более 10 месяцев после публикации генетической последовательности вируса SARS-CoV-2 две фармацевтические компании подали заявку на разрешение FDA на экстренное использование вакцин, которые оказались высокоэффективными против вируса.
Обе вакцины сделаны из матричной РНК, молекулы, которую клетки естественным образом используют для передачи инструкций ДНК клеточному механизму построения белка. Вакцина на основе мРНК никогда раньше не одобрялась FDA. Тем не менее, многие годы исследований были посвящены РНК-вакцинам, и это одна из причин, по которой ученые смогли так быстро начать тестирование таких вакцин против COVID-19. После того, как вирусные последовательности были обнаружены в январе, фармацевтическим компаниям Moderna и Pfizer вместе со своим немецким партнером BioNTech потребовалось всего несколько дней, чтобы создать мРНК-кандидаты в вакцины.
"Что особенно уникально для мРНК, так это способность быстро создавать вакцины против новых болезней. Я считаю, что это одна из самых захватывающих историй об этой технологии," говорит Дэниел Андерсон, профессор химической инженерии Массачусетского технологического института и член Института интегративных исследований рака и Института медицинской инженерии и науки Коха при Массачусетском технологическом институте.
Большинство традиционных вакцин состоят из убитых или ослабленных форм вируса или бактерии. Они вызывают иммунный ответ, который позволяет организму позже бороться с настоящим патогеном.
Вместо того, чтобы доставлять вирус или вирусный белок, РНК-вакцины доставляют генетическую информацию, которая позволяет собственным клеткам организма производить вирусный белок. Синтетическая мРНК, кодирующая вирусный белок, может заимствовать этот механизм для производства множества копий белка. Эти белки стимулируют иммунную систему к ответной реакции, не создавая риска заражения.
Ключевым преимуществом мРНК является то, что ее очень легко синтезировать, если исследователям известна последовательность вирусного белка, на который они хотят нацелить. Большинство вакцин против SARS-CoV-2 вызывают иммунный ответ, нацеленный на спайк-белок коронавируса, который находится на поверхности вируса и придает ему характерную остроконечную форму. Вакцины с матричной РНК кодируют сегменты белка-шипа, и эти последовательности мРНК гораздо легче создать в лаборатории, чем сам белок-шип.
"При использовании традиционных вакцин вам придется много работать над развитием. Вам нужна большая фабрика, чтобы производить белок или вирус, и на их выращивание уходит много времени," говорит Роберт Лангер, Дэвид Х. Профессор Института Коха в Массачусетском технологическом институте, член Института Коха и один из основателей Moderna. "Прелесть мРНК в том, что она вам не нужна. Если вы вводите человеку наноинкапсулированную мРНК, она попадает в клетки, и тогда тело становится вашей фабрикой. Оттуда тело позаботится обо всем остальном."
Лангер потратил десятилетия на разработку новых способов доставки лекарств, включая терапевтические нуклеиновые кислоты, такие как РНК и ДНК. В 1970-х он опубликовал первое исследование, показывающее, что нуклеиновые кислоты, а также другие большие молекулы можно инкапсулировать в крошечные частицы и доставлять их в организм. (Работа профессора Института Массачусетского технологического института Филипа Шарпа и других по сплайсингу РНК, которая также заложила основу для современных вакцин с мРНК, также началась в 70-х годах.)
"В то время это было очень спорно," Лангер вспоминает. "Нам все говорили, что это невозможно, и мои первые девять грантов были отклонены. Я потратил на это около двух лет и нашел более 200 способов заставить его не работать. Но в конце концов я нашел способ заставить его работать."
Эта статья, опубликованная в журнале Nature в 1976 году, показала, что крошечные частицы из синтетических полимеров могут безопасно переносить и медленно высвобождать большие молекулы, такие как белки и нуклеиновые кислоты. Позже Лангер и другие показали, что когда полиэтиленгликоль (ПЭГ) был добавлен к поверхности наночастиц, они могли оставаться в организме намного дольше, а не разрушаться почти сразу.
В последующие годы Лангер, Андерсон и другие разработали жирные молекулы, называемые липидными наночастицами, которые также очень эффективны в доставке нуклеиновых кислот. Эти носители защищают РНК от разрушения в организме и помогают переносить ее через клеточные мембраны. РНК-вакцины Moderna и Pfizer содержат липидные наночастицы с ПЭГ.
"Информационная РНК – большая гидрофильная молекула. Сама по себе она не проникает в клетки, поэтому эти вакцины завернуты в наночастицы, которые облегчают их доставку внутрь клеток. Это позволяет РНК доставляться внутрь клеток, а затем транслироваться в белки," Андерсон говорит.
В 2018 году FDA одобрило первый липидный носитель наночастиц для РНК, который был разработан Alnylam Pharmaceuticals для доставки типа РНК, называемого миРНК. В отличие от мРНК, миРНК заглушает свои целевые гены, что может принести пользу пациентам, отключая мутированные гены, вызывающие заболевание.
Одним из недостатков мРНК-вакцин является то, что они могут разрушаться при высоких температурах, поэтому современные вакцины хранятся при таких низких температурах. Вакцина Pfizer против SARS-CoV-2 должна храниться при -70 градусов по Цельсию (-94 градуса по Фаренгейту), а вакцина Moderna – при -20 C (-4 F). Андерсон отмечает, что один из способов сделать РНК-вакцины более стабильными – это добавить стабилизаторы и удалить воду из вакцины с помощью процесса, называемого лиофилизацией, который, как было показано, позволяет хранить некоторые мРНК-вакцины в холодильнике вместо морозильника.
Поразительная эффективность обеих этих вакцин против COVID-19 в клинических испытаниях фазы 3 (примерно 95 процентов) дает надежду на то, что не только эти вакцины помогут положить конец нынешней пандемии, но и что в будущем вакцины с РНК могут помочь в борьбе с ней. против других заболеваний, таких как ВИЧ и рак, – говорит Андерсон.
"Люди в этой области, в том числе я, видели в технологии многообещающие, но вы этого не узнаете, пока не получите человеческие данные. Таким образом, получение такого уровня защиты не только с вакциной Pfizer, но и с вакциной Moderna действительно подтверждает потенциал этой технологии – не только для COVID, но и для всех других болезней, над которыми работают люди," он говорит. "Думаю, это важный момент для поля."