Обнаруженный более двух десятилетий назад гормон лептин получил широкое признание как ключевой регулятор стройности. Тем не менее, ключевые эксперименты, которые исследуют функцию этого белка и раскрывают точный механизм его действия в качестве защитника ожирения, в значительной степени отсутствуют.
Таковы выводы в комментарии, опубликованном 22 июня в журнале Cell Metabolism экспертами по метаболизму Гарвардской медицинской школы Джеффри Флиером и Элефтерией Маратос-Флиер.
Флиер, профессор физиологии и медицины Джорджа Хиггинсона, и Маратос-Флиер, профессор медицины медицинского центра Бет Исраэль Дьяконисса, внесли значительный вклад в понимание метаболизма ожирения и голода в целом и лептина в частности.
В комментарии подчеркивается, что авторы говорят о поразительном отсутствии экспериментальных доказательств, детализирующих биологическую роль лептина в метаболизме, и содержится призыв к новым усилиям по характеристике действия гормона.
"Предполагалось, но никогда не было доказано, что лептин помогает худым людям оставаться стройными, предотвращая набор веса," Флиер сказал. Он добавил, что наука требует не меньше, чем тщательное изучение и демонстрацию механизма действия этого гормона.
"Без проведения экспериментов мы не можем определить, носит ли император энергетического баланса какую-либо одежду."
Двадцать два года назад исследователи обнаружили идентичность гена ожирения у мышей и обнаружили, что он кодирует ранее неизвестный гормон, вырабатываемый жировыми клетками, который они назвали лептин – термин, производный от греческого слова leptos, обозначающего "стройное." При редком генетическом дефиците люди, рожденные с двумя дефектными копиями гена, очень страдают ожирением, и их ожирение можно обратить вспять, восстановив уровень лептина с помощью ежедневных инъекций.
Исследования показали, что у мышей и людей без мутации лептин играет важную роль в регулировании метаболизма – но не ту, которой он больше всего известен – предотвращение ожирения. Исследования лаборатории Флиера сначала показали, что падение уровня лептина сигнализирует организму о том, что ему может грозить голод. Роль лептина как сигнала голодания в настоящее время хорошо известна.
Ранее исследователи предполагали, что этот белок также может играть ключевую роль в том, чтобы помочь здоровым худым людям оставаться худыми, возможно, служа сигналом, который управляет сопротивляемостью ожирению. Парадоксально, но у тучных мышей и людей, у которых нет дефектного гена ожирения, почти всегда наблюдается высокий уровень лептина. Флиер сначала предположил, что это может быть связано с какой-то резистентностью к лептину, аналогичной резистентности к инсулину, наблюдаемой при диабете 2 типа, состоянии, при котором организм вырабатывает больше, чем обычно, количество сахарорегулирующего гормона инсулина, но не может использовать его для нормально метаболизировать сахар.
Хотя определенное количество лептина явно необходимо для предотвращения ожирения, пишут авторы, физиологическая роль лептина у большинства людей может быть ограничена сигнализацией реакции на голод или голод, а затем обращением этого сигнала вспять, когда запасы энергии восстанавливаются, как они сначала предположили. чем 20 лет назад, говорят. Если это правда, по мнению авторов, биология лептина имеет мало общего с худощавостью или ожирением, за исключением нескольких редких случаев первичного дефицита с тяжелым ожирением.
Тем не менее, как утверждают Флиер и Маратос-Флиер, роль лептина в борьбе с ожирением сохраняется как догма в области метаболизма и ожирения и остается наиболее распространенным описанием того, что делает лептин, в учебниках и обзорах литературы. Тем не менее, предупреждают Флиер и Маратос-Флиер, эта роль лептина никогда не была экспериментально продемонстрирована на людях.
"Прежде чем мы напишем следующую главу о физиологии лептина и ожирении," Флиер сказал, "мы должны стремиться к тому, чтобы на эти важные вопросы были наконец даны ответы."
Ожирение становится катастрофической проблемой для здоровья как на национальном, так и на глобальном уровне, вызывая целый ряд хронических заболеваний, включая диабет, высокое кровяное давление, заболевания печени, повреждение почек, артрит и сердечно-сосудистые заболевания, среди прочих. По данным CDC, в США ежегодно на лечение заболеваний, связанных с ожирением, тратится более 140 миллиардов долларов. По данным Всемирной организации здравоохранения, мировые показатели ожирения удвоились с 1980 года, и сейчас большинство людей живут в странах, где больше смертей вызвано избыточным весом и ожирением, чем недоеданием.
"Что мы находим наиболее удивительным, так это то, насколько ученые в области метаболизма и энергетического баланса, по-видимому, минимально обеспокоены тем, что ключевые эксперименты по определению действия лептина еще не опубликованы," Маратос-Флиер сказал. "Широко признанная «ветвь против ожирения» в физиологии лептина никогда не демонстрировалась явным образом в биологии человека."
Авторы отмечают, что возможно, даже вероятно, что еще не обнаруженные молекулы, а не лептин, опосредуют регуляцию массы тела и ее нарушение при ожирении.
Лечение лептином было одобрено в США в 2014 году для использования при врожденном дефиците лептина, а также при необычном синдроме липодистрофии, но этот белок не был доступен для клинических экспериментов. Авторы пишут, что также был ограниченный интерес к финансированию типов экспериментов, необходимых для тщательной проверки все еще гипотетических преимуществ лептина для предотвращения или обращения вспять ожирения, помимо ожирения из-за редких генетических мутаций в гене лептина.
В качестве одного из примеров авторы предлагают клиническое исследование, в котором измеряется, как стройные люди реагируют на повышение уровня лептина. Если лептин является гормоном против ожирения, он может подавлять чувство голода или увеличивать расход энергии у участников испытания по сравнению с теми, кто получает плацебо.
"Мы по-прежнему считаем, что существуют здоровые и худощавые люди, которые сопротивляются ожирению, по крайней мере частично, благодаря своему уровню лептина, и что у некоторых людей ожирение развивается из-за недостаточно повышенного уровня лептина или клеточной устойчивости к лептину," Флиер сказал. "Но в науке вера и знание – две разные вещи, и насколько мы можем склоняться к этому убеждению, мы должны разработать доказательства этой гипотезы или отказаться от нее в пользу новых потенциальных механизмов регулирования массы тела."