Метастазирование, процесс, при котором раковые клетки покидают первичную опухоль и распространяются на другие участки тела, является причиной более 90 процентов смертей от рака. Таким образом, существует значительная потребность в улучшении терапевтических возможностей для пациентов, страдающих метастатическим заболеванием. Новое исследование из лаборатории Захари Т. Шафер, доцент кафедры биологических наук, коллегиальный председатель кафедры биологии рака Фонда Коулмана и исследователь в Институте исследования рака Харпера в Университете Нотр-Дам, может привести к созданию этих новых методов лечения.
Чтобы раковые клетки метастазировали, они должны перекрыть пути гибели клеток и одновременно изменить дефекты производства клеточной энергии. Исследователи специально изучали мутации Ras. Ras – это протоонкоген, что означает, что это ген, присутствующий в нормальных, незлокачественных клетках. Когда есть определенные изменения или мутации в ДНК Ras, эта мутация может способствовать развитию рака. В то время как мутации Ras чаще всего встречаются при раке легких, толстой кишки и поджелудочной железы, Ras является наиболее часто мутированным протоонкогеном, наблюдаемым во всех раковых заболеваниях человека.
"Мы обнаружили, что для раковых клеток с мутациями Ras отключение путей гибели клеток может быть достигнуто за счет регуляции двух различных белков: SGK-1 и PHLPP1," Шафер сказал. "Мы обнаружили, что раковые клетки, содержащие мутант Ras, лишенные прикрепления к внеклеточному матриксу, как это было бы в случае метастазирования, активируют белок SGK-1, что приводит к увеличению производства энергии. Это увеличение производства энергии улучшает выживаемость этих клеток. В то же время Ras также вызывает уменьшение количества белка PHLPP1, и, таким образом, способность PHLPP1 вызывать гибель клеток снижается. В совокупности эти два клеточных изменения (активация SGK-1 и потеря PHLPP1) способствуют долгосрочному выживанию раковых клеток во время метастазирования."
Хотя необходимо завершить дополнительные исследования, результаты показывают, что эффективная стратегия устранения метастатических раковых клеток с мутациями Ras может заключаться в одновременном подавлении активности SGK-1, тем самым блокируя производство энергии и восстанавливая способность PHLPP1 вызывать гибель клеток.
"В настоящее время мы находимся в процессе расширения наших исследований, чтобы лучше понять, важны ли SGK-1 и PHLPP1 для контроля выживаемости метастатических раковых клеток в разные периоды времени во время метастазирования; например, когда клетки впервые покидают опухоль vs. когда они приходят на вторичный сайт," Шафер сказал. "Мы также оцениваем, какие виды рака SGK-1 и / или PHLPP1 являются наиболее важными для регулирования выживаемости раковых клеток. Текущее исследование было завершено на эпителиальных клетках молочной железы и клетках рака легких, поэтому необходимо понять, вовлечены ли эти молекулы, как мы предполагаем, одинаково в различные виды рака."
Исследование было поддержано грантом ученого-исследователя Шафера от Американского онкологического общества и грантом национального проекта Phi Beta Psi. Ведущим автором исследования был Джошуа Мейсон, докторант биологических наук.
"Эта рукопись – настоящий образец силы, свидетельствующий о безграничной энергии и настойчивой трудовой этике Джоша," Шафер сказал.
Исследование описано в статье, опубликованной в журнале Cell Death and Differentiation.