Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда обнаружили, что фермент TAK1 действует как "двойной агент" во врожденном иммунном ответе, служащем неожиданным регулятором воспаления и гибели клеток. Результаты подчеркивают, что ингибирование TAK1 является потенциальным средством лечения рака.
TAK1 – это киназа, которая, как известно, способствует воспалению. Но Тирумала-Деви Каннеганти, доктор философии.D., член Св. Отделение иммунологии детской исследовательской больницы Джуд и ее коллеги показали, что TAK1 также может подавлять воспаление. Исследование появилось в сети в начале этого месяца в Журнале экспериментальной медицины.
Работая с иммунными клетками мыши, называемыми макрофагами, исследователи продемонстрировали, что TAK1 играет ключевую роль в ограничении воспаления и гибели клеток, блокируя спонтанную активацию инфламмасомы NLRP3. Инфламмасома NLRP3 – это белковый комплекс, который при активации помогает врожденной иммунной системе распознавать и обеспечивать быструю защиту от бактерий, вирусов и других угроз. Но повышенная активация NLRP3 также связана с заболеваниями человека, включая миелопролиферативные и воспалительные заболевания.
NLRP3 стал предметом более 3500 научных публикаций с тех пор, как Каннеганти обнаружил его функцию более 10 лет назад. "Несмотря на продолжающиеся исследования и центральную роль NLRP3 в воспалении, инфекциях и иммунитете, точный регуляторный механизм, управляющий активацией NLRP3 и связанных с ним путей клеточной смерти, не был четко понят," сказал Каннеганти, автор-корреспондент исследования. "Эти данные показывают, что TAK1 является центральным регулятором гомеостаза инфламмасомы NLRP3.
"Полученные данные подтверждают, что ингибиторы TAK1 и других молекул этого метаболического пути могут играть роль в терапии рака, способствуя гибели опухолевых клеток," она сказала.
Активация NLRP3 обычно требует двух сигналов. Роль TAK1 в этом процессе стала известна, когда соавтор проекта Prajwal Gurung, Ph.D., затем постдокторант в лаборатории Каннеганти, а теперь в Медицинском колледже Карвер Университета Айовы, сделал удивительное наблюдение.
Без TAK1 макрофаги, полученные из костного мозга мыши, самопроизвольно умирали в лаборатории даже при отсутствии сигналов, обычно требуемых для активации NLRP3. Макрофаги с TAK1 не. Но нормальные макрофаги (дикого типа) погибали при лечении ингибитором TAK1.
"Такая спонтанная гибель клеток была неожиданной," добавлен первый автор R.K. Суббарао Малиредди, Ph.D., ученый в лаборатории Каннеганти. "Далее мы показали, что макрофаги, лишенные TAK1, умирали из-за спонтанной активации сигнальных путей, которые способствовали активации инфламмасомы NLRP3 и гибели клеток."
Последствия дефицита TAK1 включали биохимический каскад, который активировал ферменты RIPK1 и каспазу-1. Каспаза-1 стимулирует выработку белков, таких как IL-18 и IL-1β, которые способствуют воспалению и гибели клеток через путь воспалительной гибели клеток (пироптоз). Исследователи также детализировали другие молекулы, которые управляли процессом в отсутствие TAK1, включая фактор некроза опухоли.
NLRP3 – одна из пяти основных инфламмасом, участвующих в врожденном иммунном ответе. Однако Каннеганти и его коллеги сообщили, что в макрофагах спонтанно активируется только инфламмасома NLRP3 в отсутствие TAK1.
Это исследование также дополняет доказательства того, что ингибиторы TAK1 могут играть роль в иммунотерапии рака. Соединения, которые ингибируют TAK1, останавливают пролиферацию клеток у мышей, подчеркивая их потенциал в лечении рака. Каннеганти сказал, что это неудивительно, поскольку их результаты показали, что, наряду с пироптозом, TAK1 также ингибирует апоптотические и некроптотические пути гибели клеток.
"Это исследование связывает TAK1, инфламмасому NLRP3 и RIPK1, по-видимому, впервые, продвигая наше понимание ряда ключевых путей," Каннеганти сказал.