Инъекции пеглотиказы, модифицированного свиного фермента, могут привести к значительным и устойчивым клиническим улучшениям у 2 из 5 пациентов с хронической подагрой, устойчивой к традиционным методам лечения, сообщают исследователи в выпуске журнала JAMA от 17 августа 2011 года.
В двух контролируемых клинических испытаниях пеглотиказа быстро снижала высокий уровень мочевой кислоты, биохимическое отклонение при подагре, и поддерживала его в пределах нормы в течение шести месяцев или более у 42 процентов пациентов, получавших препарат каждые две недели. У сорока процентов пациентов было полное исчезновение по крайней мере одного из болезненных опухших суставных узелков, известных как тофусы, которые являются признаком тяжелой подагры.
"Это первая эффективная терапия для группы пациентов, у которых раньше вообще не было выбора," сказал старший автор исследования Майкл А. Беккер, доктор медицины, профессор медицины Чикагского университета. "Это для пациентов с тяжелой формой подагры, включая тяжелую инвалидность и сильную боль. У многих из этих людей наблюдались драматические реакции в течение нескольких месяцев, у некоторых наблюдалось полное исчезновение тофусов, а также снижение уровня боли и инвалидности. Скорость таких результатов неслыханная."
"Людям очень помогает препарат," сказал ревматолог Джон С. Санди, доктор медицинских наук, директор отдела клинических исследований Дьюка и ведущий автор исследования. Реакция на лекарство среди пациентов, которые не прошли обычную терапию, обычно "результат “все или ничего”," добавил он, "обеспечение заметного облегчения для тех, кто пользуется."
Беккер предупредил, что "это не излечивает, но сбрасывает часы, возвращая стрелки на борьбу пациента с прогрессирующим заболеванием."
Когда-то связанная с европейскими королевскими семьями, подагра все чаще становится заболеванием среднего класса в Америке, связанное с ожирением, гипертонией, диабетом, сердечными заболеваниями и злоупотреблением алкоголем. По оценкам, 6 миллионов человек, около 2 процентов населения США.S. взрослое население страдает подагрой, число которых с 1990 года увеличилось примерно на 50 процентов.
Заболевание вызвано постепенным накоплением мочевой кислоты. Когда уровни превышают точку насыщения, мочевая кислота образует крошечные кристаллы урата, похожие на тысячи маленьких иголок, которые откладываются на слизистой оболочке суставов и других тканях. Кристаллы могут вызвать воспаление, отек и сильную боль. Излюбленная цель – основание большого пальца ноги, обычное место для острых артритов и тофусов.
Существуют лекарства от хронической подагры, которые блокируют синтез мочевой кислоты или помогают почкам выводить ее. Однако примерно для 3 процентов людей с подагрой эти препараты либо неэффективны, либо вызывают невыносимые побочные эффекты. В результате в США остается от 120 000 до 180 000 пациентов с хроническими инвалидизирующими заболеваниями, и до недавнего времени не было эффективной терапии.
Пеглотиказа, одобренная FDA в сентябре 2010 года для лечения тяжелой рефрактерной подагры, была разработана для удовлетворения этой потребности, заполняя пробел, оставленный природой. Большинство видов, за исключением человека и некоторых других приматов, вырабатывают фермент уратоксидазу (также известный как уриказа). Этот фермент превращает мочевую кислоту в аллантоин, который намного лучше растворяется в жидкостях и легко выводится из организма. "Он существенно переваривает мочевую кислоту," Беккер сказал.
Ученые из Duke во главе с доктором медицины Майклом Хершфилдом разработали соединение и потратили десятилетия, чтобы довести его до совершенства и вывести его на рынок. Они модифицировали версию фермента свиней и завернули ее в полиэтиленгликоль, чтобы защитить ее от разрушения или атаки иммунной системой пациента. Покрытие продлевает период полувыведения фермента с восьми часов до 10-12 дней, поэтому пациентам требуется инъекция только раз в две недели, что делает этот препарат пригодным для длительного лечения.
Когда пеглотиказа вводится пациентам с тяжелой подагрой, их уровень мочевой кислоты возвращается к норме в течение 24 часов. Это может привести к постепенному растворению кристаллов мочевой кислоты и, в конечном итоге, к исчезновению симптомов подагры.
Два параллельных клинических испытания были сосредоточены на 212 пациентах из 56 ревматологических клиник в США, Канаде и Мексике. В исследование были включены пациенты с тяжелой формой подагры и высоким уровнем мочевой кислоты, которым не помогли стандартные методы лечения или которые они не переносили. Пациенты были разделены на три группы. Одной группе вводили 8 миллиграммов пеглотиказы каждые две недели, одной группе вводили пеглотиказу каждый месяц и одной группе вводили плацебо – инъекции физиологического раствора, но не действовали лекарства. Все участники были зачислены на курс лечения в течение шести месяцев.
Хотя уровни мочевой кислоты упали до нормальных значений в течение 24 часов у всех пациентов, получавших препарат, для некоторых пациентов препарат вскоре утратил свой положительный эффект. Однако у 42 процентов пациентов, получавших препарат каждые две недели, уровень мочевой кислоты оставался в пределах нормы в течение как минимум 80 процентов шестимесячного периода. У 35 процентов тех, кто делал инъекции один раз в месяц, уровень мочевой кислоты оставался низким в течение 80 процентов испытательного периода. У пациентов, получавших плацебо, не было изменений в уровнях.
Сорок процентов пациентов, которым вводили инъекции каждые две недели, и 21 процент пациентов, получающих ежемесячные инъекции, имели полное разрешение одного или нескольких тофусов в течение шести месяцев, по сравнению с 7 процентами пациентов, получавших плацебо. Пациенты, получавшие препарат, также сообщили об улучшении физических функций и качества жизни.
Однако у девяти из 10 пациентов было хотя бы одно нежелательное явление. Наиболее частыми были приступы подагры – короткие излечимые приступы боли и воспаления. Они снизились после первых трех месяцев лечения.
Вторым по частоте побочным эффектом и основной причиной отказа пациентов от участия в исследовании была реакция, связанная с инфузией; 26 процентов пролеченных пациентов, большинство из которых уже перестали реагировать на препарат, развили иммунный ответ на инъекцию чужеродного белка. Хотя пациентам давали лекарства для снижения риска и тяжести иммунного ответа, примерно у 5 процентов пациентов раз в две недели и у 8 процентов ежемесячных пациентов наблюдалась серьезная реакция. Все это решено полностью.
Почти все пациенты в исследовании имели несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и семь пациентов умерли в течение испытательного периода. Авторы рекомендуют "меры по стабилизации сердечно-сосудистых проблем до и во время лечения."
У большинства пациентов в конечном итоге вырабатываются антитела против препарата, что позволяет предположить, что повторное лечение через несколько месяцев или лет может оказаться затруднительным. Дополнительные исследования направлены на изучение оптимальной продолжительности лечения и усиление реакции на препарат у большего числа пациентов.
Несмотря на риски, "это аванс ?? значительный прогресс," Беккер сказал.
Сунди добавил: "Это группа людей, для которых давно не было другого варианта."
Стоимость пеглотиказы, продаваемой Savient Pharmaceuticals как Krystexxa, составляет около 60 000 долларов за год лечения. Большинство пациентов завершают лечение в течение шести-восьми месяцев.
По словам Беккера, это также может быть очень полезно для пациентов, перенесших трансплантацию. Около 10 процентов реципиентов страдают подагрой, и многие не могут принимать стандартные лекарства, потому что они мешают принимать лекарства, предотвращающие отторжение.