Стафилококковые и стрептококковые инфекции ежегодно поражают миллионы людей. Они являются основной причиной сепсиса и являются причиной многих случаев пневмонии и послеоперационных инфекций. Несмотря на безотлагательность этой ситуации, конвейер разработки антибиотиков сокращается, а резистентность к нескольким лекарственным препаратам широко распространена, что делает классический подход, предусматривающий одно лекарство, одно лекарство, устаревшим.
Способность стафилококковых и стрептококковых бактерий вызывать заболевание обусловлена многочисленными факторами вирулентности, среди которых видную роль играет группа, называемая суперантигенами. Несколько десятков суперантигенов очень смертельны для человека и вносят решающий вклад в развитие сепсиса и прогрессирование токсического шока.
В то время как воспалительный иммунный ответ необходим для защиты людей от вирусов и бактерий, суперантигенные токсины вызывают усиленный ответ, называемый "иммунный шторм"- которые могут нанести серьезный вред организму и привести к полиорганной недостаточности. Даже при имеющихся в настоящее время стратегиях лечения большинство этих заболеваний имеют высокий уровень смертности. Лечение этих бактериальных инфекций осложняют штаммы с множественной лекарственной устойчивостью.
Теперь, в знаменательной исследовательской статье, завершившей 20 лет научных исследований, исследователи из Еврейского университета в Иерусалиме впервые показывают, как действуют бактериальные суперантигенные токсины и как разработанные ими антагонисты могут блокировать действие токсинов и спасать жизни.
В статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), исследователи описывают новый терапевтический подход, ориентированный на хозяина, для предотвращения летальных иммунных ответов. Новый подход, имеющий большое значение для медицины, обладает широким действием и невосприимчив к устойчивости бактерий к антибиотикам.
Проф. Раймонд Кемпфер, доктор. Филип М. Маркус, профессор молекулярной биологии и исследований рака в Институте медицинских исследований Израиль-Канада (IMRIC) на медицинском факультете Еврейского университета, объясняет: "Вместо того, чтобы нацеливаться на бактериальные патогены, которые затем могут мутировать, чтобы развить устойчивость к антибиотикам, терапевтические средства, ориентированные на хозяина, имеют преимущество в том, что они остаются эффективными даже против инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам штаммами. Это связано с тем, что до того, как патогены могут вызвать тяжелое заболевание, они также должны пройти через то же самое узкое место рецептора в иммунном ответе, который мы можем эффективно блокировать."
Нормальный иммунный ответ опосредуется антигеном через соединение клеток через хорошо известные рецепторы на их поверхности, процессу, которому помогает так называемый "костимулирующий" рецепторы. Неожиданно суперантиген сильно способствует взаимодействию между основными костимулирующими рецепторами, B7-2 и CD28, и это оказывается критически важным для его способности вызывать иммунный шторм. Уже было известно, что формирование костимуляторной оси важно для полного иммунного ответа, но настоящие результаты выдвигают эту ось на передний план в качестве ключевого узкого места.
Та же команда уже показала, что суперантиген должен связывать CD28, чтобы причинить ему вред, но механизм, лежащий в основе этой потребности, оставался неясным. Теперь исследователи показывают, что для усиления взаимодействия с рецептором B7-2 / CD28 молекулы суперантигена связываются непосредственно с обоими рецепторами. Связывая напрямую не только CD28, но и его колиганд B7-2, суперантигены сильно усиливают взаимодействие B7-2 / CD28, вызывая тем самым гиперактивацию Т-клеток. Таким образом, бактериальные суперантигены вызывают патогенный иммунный шторм, сильно усиливая образование костимуляторной оси B7-2 / CD28.
Понимание этого механизма привело исследователей к разработке новых пептидов – фрагментов рецепторного белка человека B7-2, которые сильно блокируют связывание суперантигена с его костимулирующими рецепторами-мишенями и тем самым защищают от летального токсического шока, как они показали на животных. Каждый пептид имитирует небольшую часть сайта в B7-2, где суперантиген должен связываться. Действуя как приманка для интактного рецептора, такой пептид будет связывать суперантигенный токсин и тем самым блокировать его доступ к рецептору, необходимому для токсичности.
"Стратегия использования пептидов, которые имитируют участки иммунного рецептора человека, чтобы затормозить чрезмерную воспалительную реакцию, вызванную суперантигенными токсинами, является ориентированной на хозяина стратегией, которая в целом эффективна против разнообразного семейства суперантигенов," сказал проф. Раймонд Кемпфер.