Предоставлено: Лорен Соломон, Broad Communications
Мутации рака часто выводят из строя критически важные гены, заставляя опухоли в значительной степени зависеть от других генов для выживания. Такие генетические зависимости являются привлекательными мишенями для новых методов лечения рака.
В исследовании, опубликованном в Cell Reports, ученые из проекта «Карта зависимости рака» (DepMap) из Института Броуд Массачусетского технологического института и Гарварда и Института рака Дана-Фарбер и их коллеги сообщают о генетической зависимости, которая может присутствовать в одной трети случаев заболевания. все виды рака. Исследователи обнаружили, что при этих раковых заболеваниях один из двух связанных генов, VPS4A и VPS4B, деактивирован, в результате чего опухоли полагаются на другой ген для выживания. Лекарства, предназначенные для отключения этого другого гена, потенциально могут убить эти виды рака.
В своем исследовании команда использовала крупномасштабный скрининг на основе CRISPR- и РНК-интерференции (RNAi) 873 линий раковых клеток от более чем двух десятков форм рака, уделяя особое внимание раку, при котором гены, называемые супрессорами опухоли, были удалены или отключены. Такие гены обычно предотвращают бесконтрольный рост поврежденных клеток.
"Подавители опухолей трудно нацелить терапевтически," сказал Брентон Паолелла, ученый-исследователь из команды DepMap и Broad Cancer Program и Даны-Фарбер, и соавтор исследования вместе с докторантом Джаспером Неггерсом. "Но мы поняли, что у нас есть возможность найти новые цели, ища другие гены, связанные с потерей супрессоров опухолей."
Исследователи обратили свое внимание на VPS4A и VPS4B после изучения клеточных линий, которые потеряли один из двух генов-супрессоров опухолей, CDH1 и SMAD4, которые обычно удаляются при раке. Они обнаружили, что VPS4A часто удаляется вместе с CDH1, который находится рядом с ним на хромосоме 16. Они также обнаружили аналогичную связь между VPS4B и SMAD4, которые занимают одно и то же соседство на 18 хромосоме.
Интересно, что исследовательская группа отметила, что клеточные линии, представляющие широкий спектр видов рака, зависят от одного из двух генов VPS4 для своего выживания, включая педиатрическую рабдомиосаркому и желчный проток, мочевой пузырь, молочную железу, колоректальный, пищеводный, желудочный, печеночный, легочный, яичниковый и др. и рак поджелудочной железы. В целом, клеточные линии, представляющие примерно треть всех видов рака, имели зависимость от VPS4A или B. Для подтверждения они запросили данные из Атласа генома рака, обнаружив потерю VSP4B в 33 процентах всех случаев рака, собранных в этом проекте, и потерю VPS4A еще в 27 процентах случаев.
VPS4A и VPS4B – паралоги – молекулярные разнояйцевые близнецы, которые расходились от общего генетического предка и разделяют схожие задачи. Оба кодируют части молекулярной машины, называемой комплексом ESCRT (который помогает поддерживать целостность мембран внутри и вокруг клетки).
Исследовательская группа, возглавляемая Неггерсом, Паолеллой, директором ассоциации DepMap и ученым института Франсиской Васкес, и ассоциированным членом Эндрю Агирре из Broad and Dana-Farber, дополнительно изучила вопрос о том, приведет ли потеря одного гена VSP4 к зависимости раковых клеток от других. И действительно, на множестве клеточных и животных моделей они обнаружили, что раковые клетки, лишенные SMAD4 и VSP4B, были уязвимы для разрушения VPS4A.
"Это еще один отличный пример силы, которую карта зависимости рака имеет для определения целей, которые было бы трудно определить, просто профилируя молекулярную информацию опухоли," Васкес сказал.