Комбинированная иммунотерапия уменьшила меланому, распространившуюся на мозг более чем у половины пациентов, в клиническом исследовании, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии, проведенном исследователем из онкологического центра Андерсона при Техасском университете.
Из 94 пациентов в исследовании с одной группой, сочетающим ингибиторы контрольных точек ипилимумаб и ниволумаб, при минимальном периоде наблюдения в течение девяти месяцев и в среднем 14 месяцев, 24 (26 процентов) имели полный ответ, 28 (30 процентов) имели частичный ответ. ответ и 2 (2 процента) имели стабильное заболевание.
"Поскольку лечение меланомы 4 стадии значительно улучшилось в последние годы, наши пациенты с метастазами в мозг остаются самой нуждающейся группой, у них худший прогноз, поэтому мы очень рады этим результатам," сказал главный исследователь национального исследования и ведущий автор Хусейн Тауби, М.D., Ph.D., доцент кафедры медицинской онкологии меланомы в MD Anderson.
"Это исследование, изменяющее практику, доказало, что вы можете сначала начать с иммунотерапии этих пациентов, одновременно борясь как с заболеваниями головного мозга, так и с экстракраниальными заболеваниями," Тауби сказал. "И это открывает новые возможности для разработки системных методов лечения метастатической меланомы."
Около 40 процентов пациентов с меланомой 4 стадии имеют метастазы в головной мозг на момент постановки диагноза, и у 75 процентов в конечном итоге развивается состояние, которое ранее было настолько трудно поддающимся лечению, что эти пациенты обычно исключались из клинических испытаний новых лекарств. Средняя общая выживаемость пациентов с метастазами в головной мозг составляла от четырех до пяти месяцев.
Долговечные ответы
В девять месяцев 59.5 процентов пациентов с опухолями головного мозга не прогрессировали.
"Отсутствие прогрессирования так долго с метастазами в мозг огромно," Тауби сказал. "Исторически сложилось так, что общая годовая выживаемость пациентов с метастазами в головной мозг составляет менее 20 процентов, а с комбинацией иммунотерапии в этом исследовании – 82 процента."
Тауби и его коллеги отмечают в статье, что результаты комбинированной иммунотерапии должны вызвать пересмотр существующих стандартов лечения метастазов в головной мозг: хирургическое вмешательство или целевое облучение для небольшого количества опухолей и облучение всего мозга для более обширного заболевания.
По словам Тауби, стереотаксическое излучение достаточно эффективно при лечении небольших метастазов до начала иммунотерапии с четырехнедельным перерывом между курсами лечения. По его словам, часто происходит то, что исходные метастазы разрушаются, но другие возникают в течение четырех недель, что еще больше задерживает системное лечение.
"Мы показали, что вам не нужно ждать облучения, вы можете начать иммунотерапию на раннем этапе для всех пациентов и ожидать, что опухоли в головном мозге отреагируют так же, как и опухоли за пределами мозга," он сказал. "Текущие усилия сосредоточены на добавлении облучения в нужное время для поражений, которые не отреагировали или прогрессируют."
Для опухолей вне головного мозга 56.У 4 процентов пациентов, участвовавших в исследовании, опухоли уменьшились или остались стабильными. Выживаемость без прогрессирования в течение девяти месяцев составила 56.6 процентов. Медиана выживаемости без прогрессирования и общая выживаемость не достигнуты.
Все пациенты получали ипилимумаб, который блокирует контрольную точку CTLA-4 на Т-клетках, в сочетании с ниволумабом, который ингибирует активацию контрольной точки PD1. В противном случае обе контрольные точки отключают Т-клетки и тем самым блокируют противоопухолевый иммунный ответ.
Побочные эффекты, связанные с мозгом
У пациентов, участвовавших в исследовании, были нелеченные метастазы в головной мозг, которые также не вызывали неврологических симптомов, таких как нарушение мышления, зрения или памяти. Вторая группа, добавленная к исследованию для включения 20 пациентов с неврологическими симптомами, не была открыта достаточно долго, чтобы проанализировать результаты.
Исторически одна из причин, по которой пациенты с метастазами в головной мозг исключались из клинических испытаний, заключается в том, что гематоэнцефалический барьер, плотная сосудистая конструкция, предотвращает попадание лекарств в опухоли. Поскольку иммунотерапия усиливает Т-клетки, а не лечит опухоли напрямую, клетки иммунной системы могут преодолевать барьер, но были опасения по поводу побочных эффектов, связанных с иммунитетом.
"Мы были очень обеспокоены изучением иммунотерапии, вызывающей воспаление и отек в головном мозге, поэтому за этим внимательно следили," Тауби сказал. "В итоге только у 5 процентов пациентов наблюдался отек мозга."
Всего 34 пациента (36.2 процента) имели тот или иной побочный эффект со стороны центральной нервной системы, из которых наиболее выраженной была головная боль, которую испытал 21 пациент. У семи из 34 пациентов была более серьезная токсичность 3 или 4 степени – три головные боли, два с отеком мозга, один с кровоизлиянием в мозг и один с обмороком (потеря сознания).
Профиль побочных эффектов в остальном был аналогичен профилю, вызванному комбинацией у пациентов без метастазов в головной мозг. 52 пациента (55 процентов) имели побочные эффекты 3 или 4 степени, из них 19 пациентов (20 процентов) были вынуждены покинуть испытание. Один пациент умер от вызванного лечением воспаления сердца.
Наиболее частыми побочными эффектами 3 или 4 степени были повышение уровня аланинаминотрансферазы у 15 пациентов и повышение уровня аспартатаминотрансферазы у 16 пациентов, оба признака потенциального поражения печени.
Предыдущие небольшие исследования показали, что либо ипилимумаб, либо препараты против PD1 в отдельности имеют скорость ответа около 20% при метастазах в мозг. Небольшое австралийское исследование показало, что ответ на комбинацию составляет 46%.
Более раннее клиническое испытание комбинированной таргетной терапии, также под руководством исследователей MD Anderson, показало высокую частоту ответа на метастазы в мозг, но при более короткой продолжительности, со средней выживаемостью без прогрессирования, равной 5.8 месяцев.
"Включение этих пациентов в клинические испытания ускорит прогресс этой популяции пациентов," Тауби сказал.
Клиническое испытание спонсировалось компанией Bristol-Myers Squibb, которая разработала и продает оба препарата.