Исследователи рака обнаружили ранее неизвестный тип регуляции генов и поведения ДНК в клетках рака груди, что может привести к лучшему пониманию воздействия на окружающую среду эстрогеноподобных соединений.
Новое исследование, опубликованное в журнале Genome Research исследователями Комплексного онкологического центра Университета штата Огайо – Arthur G. Онкологическая больница Джеймса и Ричард Дж. Исследовательский институт Солове (OSUCCC-James) предоставляет первое доказательство того, что клетки могут регулировать множество генов одновременно, создавая петли своей ДНК, способствуя развитию рака, когда все идет наперекосяк. В этом исследовании регуляция генов была обнаружена в клетках рака груди как ответ на гормон эстроген и привела к одновременному подавлению 14 генов.
Тим Х.-M. Хуанг, профессор молекулярной вирусологии, иммунологии и медицинской генетики в программе генетики рака человека OSUCCC-Джеймс, и Пей-Инь Сюй, приглашенный ученый и исследователь в лаборатории Хуана, обнаружили событие образования петли ДНК в кластере генов линии клеток рака груди в область хромосомы 16p11.2. Они подтвердили открытие, используя нормальные эпителиальные клетки груди человека и две модели животных.
Кроме того, они использовали модель нормальных клеток, чтобы определить, может ли длительное воздействие девяти эстрогеноподобных химических веществ инициировать молчание генов через этот механизм. Эти химические вещества включали диэтилстильбестрол, два талата и бисфенол А (BPA).
Подавляющие эффекты различались в нормальных клетках. Однако, когда исследователи подвергали группу из четырех крыс воздействию BPA в течение 21 дня, они обнаружили одновременное подавление десяти генов, сопоставимых с генами, расположенными в 16p11.2. Эти результаты, говорит Хуанг, предполагают, что постоянное воздействие эстрогеноподобных соединений может привести к постоянному подавлению генов, расположенных в этом консервативном кластере.
В здоровых эпителиальных клетках молочной железы 14 сайтов регуляции генов собрались вместе, чтобы сформировать единый временный сайт транскрипции, говорит Хуанг. "Но в клетках рака груди нет скоординированного спаривания сайтов транскрипции, петли ДНК запутываются, и весь генный комплекс замыкается мертвым узлом."
В некоторых случаях, говорит Хуанг, этот мультигенный регуляторный механизм может увеличивать экспрессию генов и онкогенную активность, а также способствовать развитию рака.
"В этой статье мы предлагаем новую концепцию коллективной регуляции транскрипции генов," говорит первый автор Сюй, который определил петлевые структуры и их значение. "Мы обнаружили, что в нормальных клетках груди образование петель ДНК более гибкое и временно объединяет разные промоторы. Но при раке этот комплекс просто блокируется и вызывает долгосрочное подавление."
По словам Хуанга, исследователи обычно считают, что факторы транскрипции связываются с сайтом одного гена, и затем этот ген активно транскрибируется. Результаты исследования показывают, что это не всегда так. Иногда промоутер находится далеко, и он управляется дистанционно.
"В целом, наше исследование показывает, что определенные области генома заглушаются, потому что ДНК теряет гибкость, и что этот негибкий статус ДНК может быть хорошим маркером для изучения воздействия на окружающую среду эстрогеноподобных соединений," Сюй говорит.