Две новые статьи из лаборатории Зака Шафера, доцента Колемана биологии рака в Университете Нотр-Дам, предлагают понимание того, как клетки рака груди избегают аноикиса, то есть гибели клеток, вызванной отслоением от внеклеточного матрикса (ECM).
"Метастазирование, распространение раковых клеток из первичного очага опухоли в отдаленные участки тела, является причиной более 90 процентов смертей от рака," Шафер сказал. "Чтобы раковые клетки метастазировали, они должны пережить путь от первичной опухоли к вторичному месту. Существенным препятствием для выживания раковых клеток является процесс анойкиса. Раковые клетки периодически подвергаются отслоению ВКМ во время метастазирования, и поэтому критически важно лучше понять на молекулярном уровне, как раковые клетки блокируют аноикис. Если бы мы могли лучше понять эти молекулярные механизмы, мы могли бы разработать новые химиотерапевтические препараты, нацеленные на индукцию аноикиса и тем самым блокирование метастазирования."
Исследование, описанное в первой статье, описывает, как группа лаборатории Шафера обнаружила, что ErbB2, онкоген, сверхэкспрессируемый примерно у 30 процентов пациентов с раком груди, может блокировать индукцию аноикиса, вызывая многоклеточную агрегацию. Эта многоклеточная агрегация приводит к стабилизации другого белка, EGFR, который может сигнализировать в отделенных от ECM клетках рака молочной железы, чтобы блокировать аноикис.
"Эти результаты показывают, что поиск способов разрушения многоклеточных агрегатов может быть эффективной стратегией для устранения метастазирующих клеток рака молочной железы," Шафер сказал. "Кроме того, нацеливание на белок EGFR не было особенно эффективным у пациентов с раком молочной железы, но наши исследования показывают, что это может быть полезной стратегией для устранения раковых клеток, отделенных от ECM."
Исследованием руководил Раджу Раяварапу, докторант кафедры биологических наук под руководством Шафера. Мелисса Шоу, младший специалист по биологии, была соавтором, а двое бывших студентов Нотр-Дама, Брендан Хайден и Николас Пагани, также были соавторами. Кроме того, Сидни Шафф, старшеклассница средней школы Конкорд в Элкхарте, была соавтором, а Сиюань Чжан, доцент кафедры исследований рака в Институте исследований рака Харпера, принимала участие в работе.
Статья была представлена в качестве титульной статьи в Journal of Biological Chemistry, и с ней можно ознакомиться здесь. Кимбра Тернер, докторант кафедры биологических наук в Нотр-Даме, разработала обложку.
Вторая статья была посвящена пониманию ингибирования анойкиса при воспалительном раке груди, редком подтипе рака груди.
"Воспалительный рак молочной железы (IBC) имеет уникальное течение болезни, из-за которого женщинам часто ставят неправильный диагноз," Шафер сказал. "Вместо того, чтобы начинаться с уплотнения в груди, IBC проявляется как покраснение кожи, которое часто ошибочно принимают за инфекцию. Фактически, это покраснение связано с наличием раковых клеток IBC в лимфатических сосудах под кожей. Он по своей природе агрессивен, и тот факт, что его часто неправильно диагностируют, усугубляет проблемы для пациента. Прогноз для женщин с ИБК часто неблагоприятный."
В этом исследовании исследователи обнаружили уникальный молекулярный механизм, используемый клетками IBC для блокирования аноикиса.
"В отличие от того, что мы наблюдали в других клетках рака груди, мы обнаружили, что клетки IBC имеют повышенный уровень белка Bim-EL," Шафер сказал. "Этот белок обычно либо быстро удаляется, либо, наоборот, локализуется в клетке, вызывая гибель клетки. Однако в клетках IBC этот белок связывается с двумя другими белками (Beclin-1 и LC8) таким образом, что не позволяет ему вызывать гибель клеток. Это, по-видимому, уникальный механизм, используемый клетками IBC для блокирования аноики."
Тот факт, что Bim-EL, белок, который может вызывать гибель клеток, присутствует в больших количествах в клетках IBC, представляет собой привлекательную терапевтическую мишень. Подходы, направленные на освобождение Bim-EL от комплекса с Beclin-1 и LC8, могут быть эффективны в специфическом устранении клеток IBC.
Статья появилась в журнале Cell Death and Differentiation.