Заболевание почек – растущая проблема общественного здравоохранения: около полумиллиона человек в Соединенных Штатах нуждаются в диализе, чтобы восстановить работу почек. Проблема особенно остро стоит среди афроамериканцев, у которых заболеваемость почек в четыре раза выше, чем у американцев европейского происхождения.
Теперь научная группа, возглавляемая исследователями из Медицинского центра диаконисы Бет Исраэль (BIDMC) и Свободного университета Брюсселя, обнаружила генетическое объяснение – с эволюционными корнями – более высокой заболеваемости почек среди афроамериканцев.
Как сообщалось в онлайн-выпуске журнала Science от 15 июля, исследование показало, что пациенты с фокальным сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) и терминальной стадией почечной недостаточности (H-ESKD), связанной с гипертензией, имеют варианты в гене APOL1, которые изменяют белок APOL1. последовательность. Эти варианты обычно встречаются у людей недавнего африканского происхождения.
Более того, с точки зрения эволюционной медицины, варианты, вызывающие болезни, могли защитить африканцев от смертельного паразита, что объясняет, почему эти генетические варианты так распространены среди населения сегодня.
"Мы обнаружили, что гены риска APOL1 почечной недостаточности встречаются более чем в 30% афроамериканских хромосом," объясняет соавтор исследования Мартин Поллак, доктор медицины, заведующий нефрологическим отделением BIDMC и доцент медицины Гарвардской медицинской школы. "Фактически, повышенный риск заболевания почек у людей, унаследовавших две копии этих вариантных форм APOL1, примерно в 10 раз выше."
ФСГС – это форма повреждения фильтрующей системы почек, которая вызывает потерю белков с мочой и постепенно снижает функцию почек. ESKD, или терминальная стадия заболевания почек, определяется почечной недостаточностью, которая прогрессировала до такой степени, что пациенту требуется диализ или трансплантация почки.
В 2008 году было обнаружено, что генетическая изменчивость рядом с геном MYH9 на хромосоме 22 была связана с повышенным риском заболевания почек у афроамериканцев. Но, поскольку анализ генома показал сильный сигнал естественного отбора в области, содержащей как гены MYH9, так и APOL1, авторы пришли к выводу, что локализация вызывающих болезнь генетических вариантов находится в более широкой области. Они также предсказали, что частота этих вариантов будет заметно различаться у американцев европейского происхождения и африканцев.
Используя данные из банка ДНК проекта 1000 Genomes Project, авторы определили возможные генетические варианты и проверили их присутствие в наборах образцов ДНК. Они обнаружили, что два варианта APOL1, получившие название G1 и G2, были связаны с повышенным риском как FSGS, так и ESKD, вызванного гипертензией, у афроамериканцев.
"G1 и G2 оба изменили кодирующую последовательность APOL1," объясняет Поллак. "Дальнейший анализ показал, что те же самые генетические варианты [G1 и G2] наделяют человека иммунитетом против паразита, вызывающего сонную болезнь."
Африканская сонная болезнь вызывается африканским паразитом трипаносомой, который передается мухой цеце. Заболевание, которое вызывает серьезные расстройства нервной системы, которые в конечном итоге могут привести к повреждению мозга, коме и смерти, по оценкам, затрагивает десятки тысяч людей, но не встречается за пределами Африки.
Белок APOL1 циркулирует в крови и помогает защищаться от трипаносом – открытие, первоначально обнаруженное соавтором Этьеном Пейсом, доктором философии, из Свободного университета Брюсселя в Бельгии. В текущем исследовании лаборатория Пейса обнаружила, что плазма пациентов с вариантами G1 и G2 инактивировала трипаносомы, вызывающие самые смертоносные формы африканской сонной болезни, как и белок APOL1 с теми же вставленными вариантами.
"Мы были взволнованы тем, что наши открытия связывают заболевание почек в Соединенных Штатах с эволюцией человека и паразитарной инфекцией в Африке," сказал Поллак. "Хотя есть много деталей, которые еще предстоит прояснить в будущих исследованиях, мы знаем, что серповидно-клеточная анемия является хорошо установленным прецедентом для этой модели, в которой одна копия мутации обеспечивает защиту от паразитарной инфекции, но две копии мутация может вызвать тяжелое заболевание."
Как объясняет Поллак, когда они присутствуют в единственном экземпляре, определенные мутации гемоглобина защищают от малярии. Но две копии вызывают серповидно-клеточную анемию или талассемию, тяжелые заболевания красных кровяных телец.
"Похоже, мы могли найти похожую ситуацию в APOL1," он добавляет. "Следовательно, хотя эти генетические варианты защищают от сонной болезни, они также значительно повышают предрасположенность человека к заболеванию почек. Мы надеемся, что эти новые результаты не только приведут нас к лучшему пониманию основных механизмов, ведущих к почечной недостаточности, но также помогут нам разработать новые способы лечения трипаносомной инфекции и заболеваний почек."