Работая в рамках многопрофильного сотрудничества, ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи собрал наиболее полный на сегодняшний день каталог генетических изменений, лежащих в основе наиболее распространенной формы рака легких. Исследование, опубликованное в октябре. 23 in Nature, помогает заложить основу для более персонализированной диагностики и лечения заболевания, которое является основной причиной U.S. смерть от рака.
Исследовательская группа определила 26 генов, которые часто мутируют при таком типе рака, который называется аденокарцинома легких, и это открытие более чем вдвое увеличивает количество генов, которые уже известны, как связанные со смертельным заболеванием. Более того, развернув широкую сеть в поисках генетических изменений, ученые теперь начинают видеть интригующие взаимосвязи. Они обнаружили, что некоторые из тех же генов, которые связаны с опухолями легких, также являются дефектными при других видах рака, что курильщики и некурящие с раком легких имеют определенные генетические дефекты и что несколько молекулярных путей лежат в основе большинства мутаций.
"Этот геномный подход дал нам совершенно другой взгляд на рак легких," говорит Ричард К. Уилсон, доктор философии.D., директор Центра секвенирования генома Вашингтонского университета и один из ведущих авторов исследования. "Такой широкий взгляд позволит ученым более точно классифицировать опухоли, что должно ускорить усилия по разработке более целенаправленных методов лечения для борьбы с заболеванием."
Ежегодно во всем мире от рака легких умирает более 1 миллиона человек, в том числе более 160 000 человек в США. Около 40 процентов из них – аденокарцинома, тип немелкоклеточного рака легкого, который чрезвычайно трудно поддается лечению. Только около 15 процентов пациентов живы через пять лет после постановки диагноза.
"Используя возможности геномных исследований, эта новаторская работа нарисовала самый ясный и полный портрет молекулярных сложностей рака легких," говорит Алан Э. Гутмахер, М.D., исполняющий обязанности директора Национального исследовательского института генома человека, агентства, которое финансировало исследование.
Исследование природы проводилось в рамках проекта по секвенированию опухолей, совместных усилий по составлению полногеномного каталога генетических мутаций аденокарциномы легких. Как и большинство видов рака, аденокарцинома легких возникает в результате изменений, которые накапливаются в ДНК людей в течение их жизни. Однако мало что известно о точной природе этих генетических изменений, о том, как они происходят и как они нарушают биологические пути, вызывая беспрепятственный рост клеток рака.
Работая с образцами рака легких, предоставленными 188 пациентами со всех концов Соединенных Штатов, группа секвенировала 623 подозрительных гена и сравнила их с такими же генами в здоровых тканях тех же пациентов. Первоначально они обнаружили более 1000 мутаций в образцах. При более внимательном рассмотрении исследователи идентифицировали 26 генов, мутировавших в значительном количестве образцов. Большинство генов ранее не были связаны с раком легких, но обнаружены в других опухолях.
Новые гены, обнаруженные при аденокарциноме легких, включают:
— Нейрофибромастоз 1: мутации в этом гене вызывают редкое наследственное неврологическое заболевание, которое увеличивает риск образования опухолей на нервных тканях, включая головной, спинной мозг и отдельные нервы;
— Мутировавшая атаксия-телеангиэктазия (ATM): Мутации этого гена были обнаружены при редком наследственном неврологическом заболевании и при различных типах лейкемии и лимфомы;
— Ретинобластома 1: мутации в этом гене связаны с редким детским раком, который начинается в сетчатке;
— Полипозный аденоматоз кишечной палочки (APC): мутации этого гена распространены при раке толстой кишки.
Команда также изучила влияние генетических мутаций на биологические пути и определила, какой из путей наиболее важен для аденокарциномы легких. Эта линия открытий имеет важное значение для усилий по разработке новых и более эффективных методов лечения рака.
Например, исследователи обнаружили, что более 70 процентов из 188 опухолей имели по крайней мере одну мутацию, влияющую на путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), что указывает на то, что он играет ключевую роль в развитии рака легких. Основываясь на этих выводах, исследователи предположили, что новые стратегии лечения некоторых подтипов аденокарциномы легких могут включать соединения, которые влияют на этот путь. Одна такая группа соединений, ингибиторы MEK, дала многообещающие результаты на мышиных моделях рака легких.
"Взгляд на тропинки помогает упростить картину," Уилсон объясняет. "Как правило, мы обнаружили, что каждая мутация встречается только в небольшом проценте образцов опухолей, но когда мы посмотрели на все мутации, которые пересекают конкретный сигнальный путь, мы были удивлены, обнаружив много совпадений только в нескольких путях. Это дает нам гораздо лучшее представление о том, что не так в клетках, когда они становятся злокачественными."
Кроме того, обнаружение того, что более 30 процентов опухолей имеют мутации, влияющие на путь рапамицина (mTOR), повышает вероятность того, что лекарственный препарат рапамицин может быть испытан на аденокарциноме легких. Препарат, ингибирующий mTOR, разрешен к применению при трансплантации органов и раке почек.
Исследователи также проанализировали закономерности генетических изменений как у курильщиков, так и у некурящих с раком легких. Около 90 процентов случаев рака легких связано с курением, но 10 процентов пациентов с диагнозом этого заболевания никогда не курили. Они обнаружили, что количество мутаций, обнаруженных в образцах опухолей от курильщиков, было значительно выше, чем в опухолях от никогда не куривших. Опухоли курильщиков содержали до 49 мутаций, в то время как ни одна из опухолей никогда не куривших не имела более пяти.
Необходима дополнительная работа, чтобы определить клиническую значимость этих различий. Однако врачи знают, что при некоторых других типах рака высокий уровень мутаций может привести к быстрому распространению опухоли или устойчивости к лечению.
Исследование также подтвердило предыдущие наблюдения, показавшие, что рак легких у некурящих может быть вызван другими генетическими мутациями, чем у курильщиков. Например, мутации в гене эпидермального фактора роста (EGFR) преобладали в опухолях от некурящих, в то время как мутации в генах тирозинкиназы 11 KRAS и Src были распространены в опухолях от курильщиков.
"Наши результаты подчеркивают ценность систематических крупномасштабных исследований генома для изучения рака. Теперь мы должны продвинуться вперед, чтобы применить этот подход к еще большим группам образцов и более широкому спектру видов рака," Уилсон говорит.
Источник: Вашингтонский университет