Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда нанесли на карту структурные детали того, как p53 прикрепляется к своему регулирующему белку, называемому BCL-xL, в клетке. Белок p53 является ключевым активатором защитного механизма клетки от генетических повреждений, таких как мутации, вызывающие взрывной рост раковых клеток.
Детальное понимание того, как эти две части молекулярной головоломки сочетаются друг с другом, поможет ученым разработать лекарства, которые высвобождают p53 в раковые клетки, вызывая их самоубийство, называемое апоптозом.
Результаты опубликованы в текущем онлайн-журнале Nature Structural & Молекулярная биология. Исследование было проведено соавторами-корреспондентами Ричардом Кривацки, Ph.D., член Св. Джуд, факультет структурной биологии, и Дуглас Грин, доктор философии.D., кафедра Св. Джуд Отделение иммунологии.
Защищая клетку от генетического повреждения, механизм p53 функционирует как в ядре клетки, так и в гелеобразном цитозоле клетки. Когда этот механизм обнаруживает непоправимое повреждение клетки, р53 запускает апоптоз. Примерно в половине случаев рака этот механизм становится неработоспособным из-за мутации p53, что позволяет раковым клеткам размножаться, несмотря на их генетические нарушения.
Белок BCL-xL является центральным ингибитором механизма p53, связывая как p53, так и другие молекулы, называемые белками BH3, которые также управляют апоптозом.
"Молекулярные детали того, как BCL-xl выполняет эту двойную ингибирующую функцию, не были поняты," Кривацкий сказал. "Эти детали позволили нам точно определить, как BCL-xl может сдерживать или ингибировать апоптоз посредством взаимодействия с белками, содержащими BH3-домен, а также с p53."
В своих исследованиях исследователи использовали метод структурного анализа, называемый ЯМР-спектроскопией, для картирования трехмерной структуры связывания p53 с BCL-xL. Их эксперименты также подробно показали, как одна область белка p53, называемая ДНК-связывающим доменом, выполняет двойную функцию в механизме. Он позволяет p53 прикрепляться к ДНК в ядре клетки, помогая клетке восстанавливать генетические повреждения. Этот же домен также действует как точка прикрепления BCL-xL в цитозоле.
"Структурные детали, о которых мы сообщаем, являются новыми," Кривацкий сказал. "И они предоставляют ключевые идеи для реального анализа двойной роли BCL-xl в ингибировании апоптоза. Эти роли ингибируют BH3-содержащие белки, с одной стороны, и p53, с другой. Кроме того, благодаря этим исследованиям мы укрепили механистическое понимание того, как p53 функционирует в цитозоле, что дополняет его проапоптотическую роль в ядре."
По словам Кривацки, полученные данные помогут ученым в разработке лекарств от рака. При многих раковых заболеваниях р53 не запускает апоптоз за счет его присоединения к BCL-xL. В настоящее время проходят испытания лекарства, которые связываются с BCL-xL, освобождая белки BH3 и вызывая апоптоз. Однако, по словам Кривацкого, могут быть разработаны новые лекарства – на основе знания о присоединении p53 к BCL-xL – которые также блокируют связывание BCL-xL с p53.
"Наша гипотеза состоит в том, что многие виды рака имеют нормальный p53, но он связан с BCL-xL," он сказал. "Если бы он мог быть выпущен, он мог бы сыграть свою роль в запуске апоптоза. Препарат, который может блокировать обе антиапоптотические функции BCL-xL, потенциально может в большей степени индуцировать апоптоз в раковых клетках."
Кривацки также сказал, что статья имеет большое значение, поскольку подчеркивает важность роли, которую p53 играет в цитозоле клетки, помимо своей роли в ядре; его дальнейшие исследования направлены на то, чтобы детально отобразить этот молекулярный механизм.