Сепсис возникает, когда организм перегибает палку, пытаясь бороться с инфекцией. Иммунные клетки врываются, чрезмерно реагируют и наносят ущерб тканям и органам, что часто приводит к органной недостаточности и смерти.
Исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета недавно обнаружили, что удаление фермента PHLPP1 улучшило результаты на мышиной модели сепсиса. PHLPP1 контролирует поведение многих клеток, удаляя фосфаты (небольшие химические метки) из других белков. И теперь выясняется, что PHLPP1 также влияет на воспаление.
Исследование, опубликованное 13 августа 2019 года в eLife, представляет возможность того, что ингибирование PHLPP1 может лечь в основу новых методов лечения сепсиса у людей.
"Большинство исследований воспаления, как правило, сосредоточено на киназах, ферментах, которые добавляют фосфатные метки к другим белкам," сказала старший автор Александра Ньютон, Ph.D., профессор кафедры фармакологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. "Приятно иметь совершенно новую мишень для сепсиса – ферменты, которые их удаляют."
Команда Ньютона открыла PHLPP1 несколько лет назад и с тех пор подробно описала его роль в подавлении опухолей. Следуя этим открытиям, Ньютон обратился к коллеге из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего Крису Глассу, доктору философии.D., специалист по воспалениям.
Вместе их команды обнаружили множество генов иммунных клеток, на которые влияет PHLPP1. Но особое влияние PHLPP1 на воспаление может быть связано с тем фактом, что он удаляет фосфаты из фактора транскрипции STAT1, который, как известно, контролирует воспалительные гены.
Команда Ньютона взяла мышей, модифицированных без гена PHLPP1, другому коллеге из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, Виктору Низе, доктору медицины, эксперту по бактериальным инфекциям. В отдельных экспериментах команда Низета вводила живую E. бактерии coli и липополисахарид (LPS), компонент клеточной стенки бактерии, который приводит в действие иммунную систему как у мышей с дефицитом PHLPP1, так и у нормальных мышей.
Разница удивила Ньютона: мыши без PHLPP1 жили намного лучше. В то время как все нормальные мыши умерли от вызванного инфекцией сепсиса через пять дней, половина мышей с дефицитом PHLPP1 выжила.
Команда Ньютона уже работала с дополнительными сотрудниками над скринингом тысяч химических соединений, чтобы определить те немногие, которые ингибируют PHLPP1. Теперь, когда они знают, что ингибиторы PHLPP1 могут лечь в основу новых антисептических препаратов, исследователи надеются протестировать эти соединения на иммунных клетках в лаборатории и на мышиной модели сепсиса.
В настоящее время сепсис решается путем предотвращения и лечения источника инфекции, часто с помощью антибиотиков, при поддержании здоровья органов с помощью кислорода и внутривенных жидкостей. Тем не менее, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, по крайней мере, 1.7 миллионов взрослых в США.S. ежегодно заболевают сепсисом, в результате чего умирают около 270 000 человек. Каждый третий пациент, умирающий в больнице, болеет сепсисом.
"Сепсис – основная причина смерти в отделениях интенсивной терапии во всем мире, но, к сожалению, нет ни одного одобренного лекарственного средства для лечения сепсиса," Низет сказал. "Подобные наши открытия фундаментальных сигнальных путей, которые контролируют поведение иммунных клеток во время сепсиса, предлагают ключи к разгадке контроля опасного воспаления сепсиса при сохранении критически важных свойств лейкоцитов в отношении уничтожения бактерий."