По мере роста опухоли ее раковые клетки активизируют процесс сбора энергии, чтобы поддержать ее поспешное развитие. Этот процесс, называемый аутофагией, обычно используется клеткой для повторного использования поврежденных органелл и белков, но также используется раковыми клетками для удовлетворения их повышенных энергетических и метаболических потребностей.
Результатом стал высокоселективный препарат, названный ими SBI-0206965, который успешно убил ряд типов раковых клеток, включая клетки рака легких человека и мыши и клетки рака мозга человека, некоторые из которых, как ранее было показано, особенно зависят от рециклинга клеток.
Интересно, что некоторые противораковые препараты (например, ингибиторы mTOR) дополнительно активируют рециркуляцию клеток, отключая способность этих клеток поглощать питательные вещества, делая их более зависимыми от рециркуляции, чтобы обеспечить все строительные блоки, необходимые клеткам для выживания. Например, рапамицин останавливает рост и деление клеток. В ответ клетки переходят в режим рециркуляции, включая ULK1, что может быть одной из причин того, почему некоторые раковые клетки вместо того, чтобы умирать, переходят в спящее состояние и возвращаются – часто более устойчивые к лекарствам – после прекращения лечения.
"Ингибирование ULK1 устранит этот последний механизм выживания в раковых клетках и может сделать существующие противораковые методы лечения намного более эффективными," говорит Мэтью Чун, один из ведущих авторов исследования и научный сотрудник лаборатории Шоу в Солке.
Действительно, сочетание SBI-0206965 с ингибиторами mTOR сделало его более эффективным, убивая в два-три раза больше клеток рака легких, чем один SBI-0206965 или только ингибиторы mTOR.
Введение лекарств в путь аутофагии для борьбы с раком было опробовано и раньше, но это единственные лекарства, которые в настоящее время блокируют работу по переработке клеток, воздействуя на клеточную органеллу, известную как лизосома, которая функционирует на последней стадии аутофагии. Хотя эти лизосомальные методы лечения проходят испытания на ранних стадиях клинических испытаний, они подавляют другие лизосомные функции, помимо аутофагии, и, следовательно, могут иметь дополнительные побочные эффекты.
Сравнивая эквивалентные концентрации лизосомального препарата хлорохина с SBI-0206965 в комбинации с ингибиторами mTOR, ученые обнаружили, что SBI-0206965 лучше, чем хлорохин, в уничтожении раковых клеток.
Группа сейчас тестирует препарат на мышиных моделях рака. "Следующим важным шагом будет тестирование этого препарата при других типах рака и с другими терапевтическими комбинациями," – говорит Шоу, заместитель директора онкологического центра Солка, назначенного NCI. "Между тем, это открытие дает исследователям новый захватывающий набор инструментов для ингибирования и измерения рециклинга клеток."