Группа исследователей из Дана-Фарбер / Бостонского детского центра рака и заболеваний крови и других учреждений обнаружила новую генетическую мишень для потенциальной терапии серповидно-клеточной анемии (SCD). Мишень, называемая энхансером, контролирует молекулярный переключатель в красных кровяных тельцах, называемый BCL11A, который, в свою очередь, регулирует выработку гемоглобина.
Исследователи, во главе с Дэниелом Бауэром, доктором медицины, и Стюартом Оркиным, доктором медицины, из Dana-Farber / Boston Children’s, сообщили о своих открытиях сегодня в журнале Science.
Предыдущие работы Оркина и других показали, что при отключении BCL11A вызывает выработку эритроцитами гемоглобина плода, на который у пациентов с ВСС не влияет мутация серповидных клеток, и противодействует пагубным эффектам серповидного гемоглобина. Таким образом, BCL11A является привлекательной мишенью для лечения ВСС.
Болезнь поражает примерно от 90 000 до 100 000 человек в Соединенных Штатах и миллионах людей по всему миру.
Однако BCL11A играет важную роль в других типах клеток, включая B-клетки иммунной системы, продуцирующие антитела, что вызывает опасения, что его нацеливание непосредственно на пациентов с серповидноклеточными клетками может иметь нежелательные последствия.
Открытие этого энхансера, который регулирует BCL11A только в эритроцитах, открывает дверь для более точного воздействия на BCL11A. Подходы, которые отключают энхансер, будут иметь такой же конечный результат, как включение гемоглобина плода в красных кровяных тельцах из-за потери BCL11A, но без побочных эффектов в других типах клеток.
Выводы были вызваны наблюдением, что некоторые пациенты с внезапной сердечной смертью спонтанно производят более высокие уровни гемоглобина плода и имеют улучшенный прогноз. Исследователи обнаружили, что эти люди обладают естественными полезными мутациями, которые ослабляют энхансер, снижая активность BCL11A и позволяя эритроцитам производить некоторое количество гемоглобина плода.
"Это открытие дает нам очень конкретную цель для лечения серповидно-клеточной анемии," сказал Оркин, лидер Dana-Farber / Boston Children’s, который является председателем отделения детской онкологии в Институте рака Дана-Фарбер и заместителем начальника отделения гематологии / онкологии в Бостонской детской больнице. "В сочетании с недавними достижениями в технологиях генной инженерии в интактных клетках это может привести к мощным способам управления производством гемоглобина и новым вариантам лечения гемоглобиновых заболеваний."
"Это очень увлекательное исследование," сказал Фэн Чжан, доктор философии, молекулярный биолог и специалист в области геномной инженерии в Институте исследований мозга Макговерна при Массачусетском технологическом институте (MIT) и Институте Броуда при Массачусетском технологическом институте и Гарварде, который не принимал участия в исследовании. "Полученные данные предполагают потенциально новый подход к лечению серповидно-клеточной анемии и связанных с ней заболеваний, основанный на нуклеазах для удаления этой регуляторной области, а не на добавлении экзогенного гена, как в классической генной терапии."