Исследование онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета показало многообещающие возможности для эффективного лечения устойчивых к терапии видов рака, вызванных мутацией гена RAS, обнаруженной во многих формах рака. Доклиническое исследование сочетало терапию, направленную на ингибиторы полиАДФ-рибозной полимеразы (PARP) и митоген-активируемой протеинкиназы (MEK). Результаты были опубликованы на этой неделе в журнале Science Translational Medicine.
Мутации в гене RAS составляют более 90 процентов случаев рака поджелудочной железы, 50 процентов рака прямой кишки и 30 процентов рака легких, а также значительную часть многих других типов опухолей. К сожалению, эти виды рака обычно устойчивы к традиционным методам лечения, что приводит к плохим результатам для пациентов.
"Нигде в таргетной терапии нет необходимости больше, чем при раке, вызываемом онкогенным РАС, который представляет собой наиболее распространенный тип потенциально целевой мутации при раке," сказал Гордон Миллс, M.D., Ph.D., кафедра системной биологии. "Наше исследование показало, что рациональная комбинация ингибиторов PARP и MEK требует клинических исследований у пациентов с RAS-мутантными опухолями, у которых мало эффективных терапевтических возможностей."
Ингибиторы PARP блокируют ключевой путь репарации клеточной ДНК, эффективно останавливая рост многих видов рака с дефектами репарации ДНК, но вскоре болезнь приобретает устойчивость из-за способности опухолевых клеток адаптироваться к стрессам, вызванным терапией. Ингибиторы MEK также используются для воздействия на метаболические пути, часто сверхактивные при некоторых видах рака.
Команда Миллса обнаружила, что комбинации ингибиторов PARP и MEK вызывают "неожиданные цитотоксические эффекты" in vitro и in vivo на множественных моделях мутантных опухолей по RAS в опухолевых клонах, где мутации RAS преобладают. Комбинированная терапия работала независимо от мутаций в генах-супрессорах опухолей, включая BRCA1, BRCA2 и p53, что позволяет предположить потенциал двойной терапии в качестве лечения множественных раковых опухолей, мутантных по RAS. Он также был эффективен для опухолей, которые стали устойчивыми к PARP, а также для клеток, у которых не было аберраций в BRCA1 и BRCA2, что позволяет предположить, что комбинация может распространиться на широкий спектр пациентов, которые могут принести пользу.
"Чувствительность RAS-мутантных клеток к комбинации, по-видимому, не зависит от внутренних паттернов экспрессии генов, что наблюдается в нескольких различных клонах," сказал Миллс. "Поскольку синергетический ответ на комбинации MEK1 и PARP1 также не зависел от статуса мутации p53, подход должен быть эффективным как для нормальных, так и для мутантных опухолей p53. В совокупности данные in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что комбинация MEK1 и PARP1 может вызывать гибель клеток и увеличивать величину, продолжительность и спектр активности PARP."
В настоящее время клинические испытания в этой области находятся на рассмотрении в MD Anderson.