Короткие молекулы РНК, известные как микроРНК (миРНК), играют жизненно важную роль в регуляции экспрессии генов. Аномалии экспрессии и функции миРНК вовлечены в патологические процессы, такие как развитие хронических заболеваний, таких как атеросклероз. Регуляторные функции миРНК обычно выполняются в цитоплазме, где они взаимодействуют с транскриптами РНК-мишени, чтобы ингибировать их трансляцию в белок или способствовать их распаду. Тем не менее, группа профессора Кристиана Вебера из Института профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (IPEK) в Медицинском центре LMU теперь описала совершенно иной способ действий. Исследуя miRNA под названием miR-126-5p, команда Вебера демонстрирует, что эта молекула может неожиданно переноситься в ядро клетки и, просто взаимодействуя с ней, подавляет активность фермента под названием каспаза-3, который отвечает за уничтожение клетка запрограммированной гибелью клетки. Таким образом, молекула защищает целостность сосудов и снижает степень атеросклеротических поражений.
Атеросклероз часто называют "затвердение артерий" и лежит в основе развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, которые представляют собой главную причину смерти во всем мире. Это состояние возникает почти исключительно при разветвлении артериального дерева, где турбулентность кровотока способствует повреждению эндотелиальных клеток, выстилающих сосуды, способствуя привлечению воспалительных клеток и возможному развитию атеросклеротических бляшек. Эндотелиальные клетки экспрессируют особенно высокие концентрации miR-126-5p для защиты их от повреждений. Новое исследование направлено на раскрытие молекулярных механизмов, которые опосредуют эту функцию. Результаты демонстрируют, что защитный эффект инициируется высоким напряжением сдвига, налагаемым на эндотелиальные клетки ламинальным потоком крови по их поверхности.
"Высокое напряжение сдвига запускает многоступенчатый процесс в эндотелиальных клетках, который приводит к образованию молекулярного комплекса между miR-126-5p и РНК-связывающим белком. Затем комплекс транспортируется в ядро клетки," – говорит Донато Сантовито, постдок группы Вебера и ведущий автор новой статьи. Попав внутрь ядра, miR-126-5p высвобождается из комплекса и связывается с ферментом, называемым каспазой-3, тем самым подавляя его активность. Сама каспаза-3 является важным медиатором запрограммированной гибели клеток (апоптоза). Множественные факторы, которые, как известно, повышают риск атеросклероза, такие как турбулентность кровотока, высокий уровень холестерина или глюкозы, способствуют апоптозу эндотелиальных клеток. Следовательно, ингибируя фермент каспазу-3, ядерный miR-126-5p защищает эндотелиальные клетки от индуцированной гибели клеток. При этом он также снижает восприимчивость эндотелия к повреждению в местах высокого напряжения сдвига, которые действительно обычно защищены от развития атеросклероза. И, поддерживая целостность эндотелиальной поверхности, miRNA также вносит важный вклад в функцию сосудистой сети в целом.
"Эта до сих пор неизвестная функция miR-126-5p представляет новый принцип биологической регуляции, который служит дополнением ранее хорошо описанных механизмов," Вебер добавляет. Вместе с междисциплинарной сетью международных сотрудников и в рамках Transregio-SFB TR267 команда планирует изучить, могут ли другие miRNA действовать аналогичным образом. Кроме того, дальнейшее понимание механизмов, которые модулируют действие этого сигнального пути, вполне может открыть новые возможности для лечения сосудистых заболеваний.