Теперь, ученые из Медицинской школы Университета Северной Каролины (UNC) и Калифорнийский университет, Сан-Франциско (UCSF) создал общий инструмент, чтобы исследовать деятельность этих сиротских рецепторов, осветив их роли в поведении и делая их доступными для изобретения лекарства. Создание инструмента исследования – который включает компьютерное моделирование, дрожжи – и основанные на клетке млекопитающих молекулярные методы показа и модели мыши – было издано в журнале Nature.Эта работа поможет исследователям изучить, как сиротские рецепторы взаимодействуют с молекулами в теле или с наркотиками.
Определенно, UNC и ученые UCSF использовали их новый инструмент, чтобы найти новую молекулу исследования, которая может смодулировать сироту Г соединенный с белком рецептор 68 (GPR68, также известный как OGR1), сиротский рецептор, который высоко выражен в мозгу.«GPCRs – единственная самая важная семья терапевтических целей препарата», сказал Брайан Шоичет, доктор философии, преподаватель фармацевтической химии в UCSF. «Приблизительно 27 процентов одобренных FDA наркотиков действуют через GPCRs.
Они считаются среди самых полезных целей обнаружения новых лекарств».Новая молекула исследования, названный «ogerin», включает GPR68, активируя его сигнальную роль.
Чтобы понять, как эта активация GPR68 затрагивает функцию мозга, следователи дали его мышам и провели их через батарею поведенческих тестов. Мыши, которым дали ogerin, были гораздо менее вероятными, чтобы учиться бояться определенного стимула. Этим «созданием условий страха» управляет гиппокамп, где GPR68 высоко выражен. Но ogerin не имел никакого эффекта на мышей, которые испытали недостаток в этом рецепторе.
Чтобы продемонстрировать общую применимость исследования, UNC и исследователи UCSF также использовали их технику, чтобы найти молекулы, которые могут смодулировать GPR65, другой сиротский рецептор.«Мы обеспечиваем комплексный подход, которому мы верим, может быть применен ко многим другим рецепторам», сказал Брайан Л. Рот, Мэриленд, доктор философии, co-ведущий-автор бумаги Природы и профессор Майкла Хукера Дистингуишеда Терапии Белка и Переводной Протеомики в Отделе Фармакологии в UNC. «Цель состоит в том, чтобы быстро найти подобные препарату комплексы для этих рецепторов. Это должно облегчить открытие новой и более безопасной терапии для массы болезней».Xi-звон Хуан, доктор философии, co-first автор и преподаватель научного сотрудника в UNC, сказал, «Мы использовали основанные на дрожжах методы показа, чтобы найти комплексы, которые активируют сиротский рецептор.
Тогда [co-first автор] Джоэл Карпиэк, аспирант в лаборатории Шоичета в UCSF, создал компьютерную модель и искал библиотеки миллионов комплексов, чтобы узнать, какая молекулярная структура гарантирует надлежащему закреплению и взаимодействию с определенным рецептором. Затем назад в лаборатории, мы проверили новые молекулы и нашли новый лиганд».Лиганд – химикат, который связывает с определенной частью белка, такого как рецептор.
«То, что GPR68 высоко выражен в нескольких тканях, особенно мозгу, и что это – член многочисленной семьи GPCR, предполагает, что это открытие может быть далее усилено для изобретения лекарства», сказал Шоичет.В настоящее время немного разработчиков препарата искали бы наркотики для цели с неизвестной ролью в человеческой биологии. С новыми доказательствами роли GPR68 – и молекулы, которая может смодулировать ту роль – дверь была открыта для исследований дальнейшего исследования, и основных и прикладных.«druggable геном – айсберг, который главным образом погружен», сказал Шоичет. «Эта бумага освещает маленькую часть его, обеспечивая новые реактивы, чтобы смодулировать ранее темную, недостижимую цель препарата.
Столь же важный, стратегия должна быть полезна для многих других темных целей в геноме».Лаборатория Рота известна за разрабатывание технологий, чтобы исследовать биологическую функцию. Его команда развивала DREADDS (Дизайнерские Рецепторы, Исключительно Активированные Дизайнерскими наркотиками), на который ему дали МОЗГОВОЙ Начальный грант NIH.
О первых результатах на работе от того гранта сообщили ранее в этом году с развитием второго вида DREADD.Для бумаги Природы лаборатория Рота объединилась с лабораторией Shoichet, которая разработала вычислительный метод, чтобы проверить больше чем 3,1 миллиона молекул на потенциальную деятельность по GPR68. Цель состояла в том, чтобы предсказать те очень немного молекул, которые могли смодулировать рецептор. Это в конечном счете привело их к молекуле ogerin.
Тот же самый подход также помог команде обнаружить комплексы, которые активировали или смодулировали GPR65, предположив, что подход мог помочь ученым обнаружить лиганды для другого understudied и сироты Г соединенные с белком рецепторы.«Сиротские рецепторы могли быть большим источником терапии», сказал Хуан. «Но было трудно изучить их.
Научному сообществу был нужен подход, который работает, и вот почему мы прикладываем такие усилия к этому».