Большая часть усилий, направленных на исследования рака, направлена на поиск комбинаций существующих лекарств, многие из которых уже внедрены в клиническую практику, которые позволяют повысить общую выживаемость и улучшить качество жизни больных раком.
Маркос Малумбрес, исследователь из Испанского национального центра исследования рака (CNIO), и его команда обнаружили, как этопозид – препарат, широко используемый для лечения рака легких и яичек, лейкемии и опухолей головного мозга – может повысить его эффективность и специфичность в сочетании с другими соединениями, которые мешают делению клеток. Результаты опубликованы сегодня в журнале Cell Reports.
Исследование было проведено совместно с группами Оскара Фернандеса-Капетилло и Хавьера Муньоса в CNIO, а также с командой Хироюки Ямано в Институте рака Университетского колледжа Лондона.
Этопозид, соединение, полученное из разновидности растения мандрагора, блокирует белок, необходимый для репарации ДНК во время деления клетки: фермент топоизомераза II (TOP2). Это блокирующее действие увеличивает повреждение генетического материала и вызывает гибель клеток.
Малумбрес объясняет, что: "Этопозид влияет на опухолевые клетки, которые наиболее делятся и которым нужен TOP2 для восстановления своей ДНК, но он также влияет на здоровые клетки", добавив это: "это отсутствие специфичности вызывает изменения в здоровых тканях, которые приводят к вторичным заболеваниям и токсичности для организма".
Исследователи отмечают, что "Теперь задача состоит в том, чтобы улучшить терапевтическое окно препарата, чтобы диапазон доз стал более эффективным без увеличения токсичности и побочных эффектов, связанных с лечением".
Лечение опухолевых клеток
До сих пор данные о молекулярных путях, которые регулируют уровни топоизомеразы в клетках, были скудными и мало что проясняли. Теперь Мануэль Эгурен, исследователь из команды Малумбреса, впервые на животных моделях и в линиях клеток человека связал TOP2 с регулятором белка клеточного деления Cdh1, так что снижение активности Cdh1 увеличивает уровни TOP2 в клетках.
Это исследование позволяет идентифицировать формулу повышения уровня TOP2 в ячейках. Поэтому исследовательская группа предлагает новую форму эффективного лечения опухолей: комбинацию ингибиторов Cdh1 (среди которых можно найти вещество под названием proTAME) с этопозидом.
"proTAME, который проходит доклинические испытания для подавления деления опухолевых клеток, может повысить эффективность этопозида в раковых клетках, в тех, которые делятся больше всего, и в тех, которые, следовательно, в большей степени зависят от TOP2 для поддержания целостности ДНК", говорят исследователи. Эта комбинация препаратов могла бы максимизировать противоопухолевый эффект этопозида и предполагать снижение дозы и более низкую токсичность.
Предыдущие исследования также показали, что Cdh1 неактивен у некоторых пациентов из-за различных онкогенных мутаций. "Наши данные показывают, что стратификация пациентов на основе статуса Cdh1 их опухоли может улучшить эффект этопозида при лечении этих пациентов".
Следующим шагом команды Малумбреса является изучение этого нового лекарственного коктейля на пациентах и исследование опухолей, при которых эта новая терапевтическая стратегия будет наиболее эффективной.