Исследователи Массачусетской больницы общего профиля (MGH) разработали новую стратегию защиты печени от повреждений, вызванных лекарственными препаратами, и повышения связанной с ними безопасности лекарств. В своем отчете, получившем предварительную онлайн-публикацию в журнале Nature Biotechnology, команда сообщает, что ингибирование типа межклеточной коммуникации может защитить от повреждений, вызванных токсичными для печени лекарствами, такими как ацетаминофен.
"Наши результаты показывают, что эта терапия может быть клинически жизнеспособной стратегией для лечения пациентов с лекарственным поражением печени," говорит Сурадж Патель, доктор философии из отделения хирургии MGH, ведущий автор статьи. "Эта работа также может изменить способ разработки и составления лекарств, что может повысить безопасность лекарств за счет предоставления лекарств со сниженным риском токсичности для печени."
Для разработки, утверждения и назначения лекарственного средства необходимо сопоставить терапевтические преимущества с любой потенциальной токсичностью. Токсичность для печени ограничивает разработку многих терапевтических соединений и представляет серьезные проблемы как для клинической медицины, так и для фармацевтической промышленности. Поражение печени, вызванное лекарственными препаратами, является наиболее частой причиной острой печеночной недостаточности в США.S. а также является наиболее частой причиной отказа от лекарств на ранних этапах разработки или вывода их с рынка. Поскольку в настоящее время не существует фармацевтических стратегий для предотвращения повреждения печени, вызванного лекарственными препаратами, варианты лечения ограничиваются прекращением приема лекарственного препарата, поддерживающего лечение и трансплантацию при терминальной стадии печеночной недостаточности.
Щелевые соединения – это полые каналы, которые соединяют соседние ячейки и обеспечивают прямую межклеточную связь между связанными ячейками. Известно, что в сердце щелевые контакты распространяют электрическую активность, необходимую для сокращения, но их роль в печени плохо определена. Недавняя работа команды MGH и других показала, что совокупность межклеточных щелевых контактов распространяет иммунные сигналы от поврежденных клеток печени к окружающим неповрежденным клеткам, усиливая общее воспаление и повреждение. Настоящее исследование было разработано, чтобы выявить потенциал воздействия на щелевые контакты, специфичные для печени, для ограничения лекарственного поражения печени.
Исследователи сначала использовали штамм генетически мутировавших мышей, у которых отсутствует конкретный характерный для печени щелевой переход. Мышам вводили различные токсические для печени препараты, такие как обычно применяемый лекарственный препарат ацетаминофен. Передозировки парацетамола, который наиболее известен под торговой маркой Тайленол, являются наиболее частой причиной лекарственного поражения печени. По сравнению с нормальными мышами, мыши без щелевых соединений печени были защищены от повреждения печени, воспаления и смерти, вызванных введением токсичных для печени лекарств.
Затем команда определила низкомолекулярный ингибитор щелевых соединений печени, который при введении с токсичными препаратами или даже после них защищал печень нормальных мышей от любых повреждений и предотвращал их смерть. Кроме того, эксперименты на клеточных культурах показали, что блокирование щелевых соединений ограничивает распространение через клетки печени повреждающих свободных радикалов и окислительного стресса, предполагая возможный механизм наблюдаемой защиты.
"Это открытие очень захватывающее и потенциально очень мощное с точки зрения ряда фундаментальных научных и клинических применений, которые мы продолжаем изучать," говорит Мартин Ярмуш, доктор медицинских наук, директор Центра инженерии в медицине MGH и старший автор исследования. "Однако, прежде чем мы сможем подумать о применении этого подхода к пациентам, нам необходимо узнать больше о любых нецелевых эффектах этих ингибиторов щелевого соединения и лучше понять долгосрочные последствия временной блокировки специфичных для печени каналов щелевого соединения."
Патент на эту работу был подан компанией Partners Healthcare и биотехнологической компанией Heprotech Inc., была недавно создана для дальнейшего развития этой новой технологии. "Результаты этой работы предполагают новую стратегию разработки лекарств, в которой терапевтически эффективные, но потенциально токсичные для печени соединения могут быть объединены с селективными ингибиторами щелевых контактов для повышения их безопасности," объясняет Патель, соучредитель Heprotech вместе с Ярмушем. "Мы надеемся помочь коммерциализировать эту новую технологию с конечной целью разработки безопасных для печени фармацевтических препаратов и более эффективных методов лечения лекарственного поражения печени."