Согласно двум новым исследованиям, проведенным исследователями Центра рака Вандербильта-Инграма (VICC), для достижения максимальной противоопухолевой активности при лечении HER2-положительного рака молочной железы может потребоваться сочетание таргетных методов лечения.
Результаты, представленные в двух статьях в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), предполагают, что повышенная регуляция рецептора HER3 ограничивает эффективность двух классов таргетной терапии (терапии, нацеленной на киназы HER2 и PI3). Следовательно, нацеливание на HER3 вместе с этими агентами должно улучшить их клиническую применимость.
Около 25 процентов случаев рака груди имеют повышенную экспрессию рецептора HER2, что связано с более агрессивными опухолями и худшим прогнозом. Терапия, направленная на HER2, например трастузумаб (Герцептин) и лапатиниб (Tykerb), эффективна у многих женщин с HER2-положительными опухолями молочной железы.
"Но даже у пациентов, которые реагируют на терапию, направленную на HER2, клинический ответ обычно бывает кратковременным, а опухоли становятся устойчивыми," сказал Карлос Артеага, M.D., профессор медицины и биологии рака и директор программы исследований рака молочной железы VICC.
HER2 является членом семейства рецепторов EGF, участвующих в сигнальных путях, которые способствуют росту клеток. HER2 должен взаимодействовать и образовывать комплексы с другими членами семейства рецепторов EGF, а его основным партнером в активации путей, способствующих росту опухоли, является HER3. Этот комплекс HER2 / HER3 является мощным активатором пути PI3K / Akt, ключевого пути выживания при HER2-положительном раке.
"Основываясь на этих доказательствах, мы предположили, что для того, чтобы эти методы лечения имели максимальный эффект, HER3 и его выход в путь PI3K / Akt должны быть полностью отключены," Артеага сказал.
Постдокторант лаборатории Артеага Джоан Гарретт, Ph.D., провел эксперименты по изучению влияния ингибитора тирозинкиназы HER2 лапатиниба на экспрессию и активность HER3.
Она обнаружила, что ингибирование HER2 лапатинибом приводит к увеличению экспрессии и активации HER3 как в HER2-положительных опухолях молочной железы человека, так и в клеточных линиях. Подавление HER3 в HER2-положительных раковых опухолях молочной железы у мышей сделало опухолевые клетки заметно более чувствительными к лапатинибу. Кроме того, блокирование как HER2, так и HER3 было более эффективным при ингибировании активности пути PI3K / Akt, чем любой из ингибиторов по отдельности.
Эти результаты, опубликованные 7 марта в PNAS, показывают, что повышенная регуляция HER3 ограничивает эффективность терапии, нацеленной на HER2, и что для достижения оптимального клинического эффекта следует рассмотреть возможность использования комбинации препаратов, нацеленных как на HER2, так и на HER3.
Поскольку PI3K / Akt является ключевым сигнальным путем, способствующим выживанию, ниже HER2, исследователи также изучили применимость ингибиторов PI3K в HER2-положительных клетках рака молочной железы.
Эти эксперименты, проведенные докторантом Аниндитой Чакрабарти, Ph.D., и опубликовано в феврале. 28 также в PNAS, показали аналогичную активацию HER3 в ответ на лечение ингибитором PI3K, который в настоящее время находится в клинической разработке. В свою очередь, эта компенсаторная регуляция HER3 частично реактивировала путь PI3K / Akt и ограничивала действие ингибитора PI3K.
"Это показывает, что терапевтическое использование ингибиторов PI3K было бы ограничено, если бы они использовались в качестве отдельных агентов при HER2-положительном раке. Эти результаты имеют значение для других видов рака, леченных этим классом лекарств," Артеага сказал. Однако он отмечает, что ингибиторы PI3K могут иметь клиническое значение при использовании в сочетании с антагонистами HER2-HER3.
Поскольку и ингибиторы HER3, и ингибиторы PI3K в настоящее время находятся в стадии клинической разработки, "Эти исследования дают научное обоснование того, как сочетание новых препаратов с терапией, направленной на HER2, может быть использовано для обеспечения лучших результатов для многих пациентов с раком груди," Артеага сказал.