Белок назвал глюкокортикоидный рецептор или GR, который отвечает на гормональный кортизол напряжения, может взять два различных форм, чтобы связать ДНК: один для активации активности гена, и один для подавления его.В работе, опубликованной 28 декабря в PNAS, ученые показывают, как эволюционная точная настройка затенила происхождение способности GR принять различные формы.
«Что это подчеркивает, то, как у белков, которые заканчивают тем, что развили новые функции, были те мощности, из-за их гибкости, в начале их эволюционной истории», говорит ведущий автор Эрик Ортланд, доктор философии, адъюнкт-профессор биохимии в Медицинской школе Университета Эмори.GR – часть семьи белков рецептора стероида, которые управляют ответами клеток на гормоны, такие как эстроген, тестостерон и альдостерон. Наши геномы содержат отдельный генетический код каждый. Ученые думают, что эта семья, развитая дупликацией гена, ветвитесь отделением от холостого предка, присутствующего у примитивных позвоночных животных.
Когда GR включает гены, две молекулы белка схватывают друг друга, связывая с ДНК. Когда это выключает гены, эти две молекулы белка привязывают противоположные стороны спирали ДНК, принимая немного отличающуюся форму, чтобы сделать так.Репрессивный способ, как думают, ответственен за запрещающие эффекты кортизола и GR на иммунной системе.
Другие члены семьи рецептора стероида только связывают ДНК в способе активации.С сотрудниками из Чикагского университета (Джо Торнтон), штат Джорджия (Ивайло Иванов) и Научно-исследовательский институт Скриппса (Дуглас Коджетин), лаборатория Ортланда исследовала структуру и функцию рецепторов стероида от организмов, которые являются теперь потухшими.Исследователи «возрождают» древние белки посредством компьютерного анализа и затем синтеза.
Они были удивлены найти что наследственный рецептор стероида – давание начало современным дневным рецепторам стероида включая GR (см. число) – мог связать ДНК и в активирующих и в подавляющих способах.«Мы проверили современные рецепторы сначала и видели, что только у GR, из пяти рецепторов стероида, была способность связать ДНК подавляюще», говорят ведущий автор Уилл Хадсон, доктор философии, бывшее Молекулярное и аспирант Фармакологии Систем в Эмори. «Таким образом, мы предположили, что эта отличительная функция GR’s, должно быть, была относительно недавним развитием в ходе эволюции».«Вместо этого похоже, что репрессивная связывающая активность ДНК GR идет путь назад, и что последующие мутации отключают ту деятельность в других членах семьи помимо GR», говорит Ортланд.Дополнительное расследование показало, что мутации, которые уничтожили способность членов семьи стероида связать ДНК подавляюще, не затрагивали часть белка, который непосредственно связывается с ДНК.
Скорее они затронули его гибкость и его способность принять различные формы.«Это добавляет к доказательствам, что способность наследственных белков получить доступ к различному conformations, и не структурной стабильности, важна для их потенциала, чтобы развить новые функции», говорит Ортланд.
Исследование было поддержано американской Сердечной Ассоциацией (14GRNT20460124), Фонд В.М. Кека и Национальным Институтом Диабета и Пищеварительных и Болезней почек (R01DK095750).