Ученые, исследующие генетические причины и измененное функционирование нервных клеток при болезни двигательных нейронов (БДН), обнаружили новый механизм, который может привести к новым подходам к лечению одной из наиболее распространенных форм болезни.
Команда из Шеффилдского института трансляционной нейробиологии (SITraN) исследовала мутацию в одном конкретном гене, которая заставляет участки ДНК необъяснимо воспроизводиться внутри клеток. Они нашли способ предотвратить выход РНК, несущей эти реплицированные последовательности, из ядра клетки в окружающую цитоплазму, где они вызывают гибель клетки.
Пациенты с БДН страдают прогрессирующим параличом, поскольку нервы, снабжающие мышцы, дегенерируют. Хотя существует несколько различных типов БДН, эта мутация в гене под названием C9ORF72 отвечает за наиболее распространенный тип БДН, называемый боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Это составляет около 40-50 процентов наследственных случаев и 10 процентов всех случаев БДН. Мутации или факторы окружающей среды, вызывающие подавляющее большинство случаев БДН, остаются неизвестными.
ДНК вырабатывается в ядре клетки и содержит инструкции, которые клетки используют для выполнения своих функций. Информационная РНК, называемая мРНК, транскрибирует эту информацию и переносит ее из клетки на «белковые фабрики» в цитоплазме, окружающей ядро. Некоторые участки повторяющихся участков ДНК довольно часто реплицируются по причинам, которые плохо изучены. Эти повторы являются «некодирующими» участками, которые не отвечают за построение белков и редактируются, прежде чем они покинут ядро, чтобы служить в качестве шаблонов для производства белков.
Однако при этом конкретном типе заболевания двигательных нейронов РНК не только содержит ненужные реплицируемые последовательности, но и может выводить их из ядра в цитоплазму клетки. Попав в цитоплазму, РНК используется для создания повторяющихся белков, которые слипаются вместе и блокируют нормальную функцию клетки, вызывая ее гибель.
В раннем исследовании, опубликованном в Nature Communications, исследователи смогли точно определить, почему повторяющиеся последовательности РНК могут покидать ядро клетки, вызывая гибель клетки. Команда определила конкретный белок, называемый SRSF1, который связывается с патологическими повторяющимися молекулами РНК и транспортирует их из центра клетки, эффективно подавляя механизм контроля в ядре, открывая черный ход.
Работая в партнерстве с исследователями из отделения митохондриальной биологии MRC Кембриджского университета, команда показала, что, воздействуя на белок SRSF1, можно уменьшить количество ложной РНК, проникающей в цитоплазму клетки.
"Это совершенно новый подход к борьбе с наиболее распространенным типом заболевания двигательных нейронов. Никто еще не пытался предотвратить выход этих повторяющихся последовательностей РНК из ядра клетки, и это открывает новые области исследований для генной терапии," объясняет доктор Гийом Отберг из Университета Шеффилда, который задумал исследование и руководил исследованием совместно с доктором Александром Витвортом из Кембриджского университета и директором SITraN, профессором Дамой Памелой Шоу.
Команда изучает способы снизить уровни SRSF1 в клетке или изменить ее состав, чтобы он не мог взаимодействовать с экспортным механизмом клетки, уменьшая количество молекул-изгоев РНК, уходящих в цитоплазму клетки. Вместо этого РНК накапливается в ядре, но в конечном итоге разрушается, поскольку в нервных клетках не наблюдалось никаких побочных эффектов.
Эти методы были успешно протестированы в лаборатории на нервных клетках, перепрограммированных из кожи пациента, и на модели болезни плодовых мух. Новые тесты in vivo на мышах, наиболее близких к человеческим болезням, планируется начать в конце этого года.
"Повторяющиеся транскрипты РНК также присутствуют при других нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Хантингтона, миотоническую дистрофию, спиноцеребеллярную атаксию и синдром Темора / атаксии, связанный с ломкой Х-хромосомой," добавил Dr Hautbergue. "Хотя мы находимся на очень ранней стадии наших исследований, возможно, что наш подход может открыть новые возможности для генной терапии этих заболеваний, как только мы изучим, как молекулы РНК, несущие специфические для болезни реплицированные последовательности, покидают ядро клетки, чтобы путешествовать в окружающую цитоплазму."
Исследование финансируется Ассоциацией болезней двигательных нейронов и Советом по медицинским исследованиям, также был подан патент на возможное терапевтическое лечение нейродегенеративных заболеваний путем нацеливания на SRSF1.