В большинстве клинических испытаний терапии рака исследователи тестируют лечение у пациентов с запущенным заболеванием. Но недавнее исследование вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний дало исследователям уникальную возможность: изучить эффективность введения лекарства пациентам до появления рака. На встрече Европейского общества кардиологов Paul M. Ридкер, доктор медицины, директор Центра профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в BWH, и его коллеги представили результаты исследования CANTOS (исследование результатов противовоспалительного тромбоза канакинумаба). В дополнение к своим сердечно-сосудистым результатам, Ридкер и его коллеги поделились, что у пациентов, получавших противовоспалительную терапию канакинумабом, наблюдалось заметное снижение заболеваемости раком легких и смертности от рака легких. В этой группе высокого риска смертность от рака снизилась вдвое в группе людей, получивших самую высокую дозу препарата. Эти результаты подробно описаны в статье, опубликованной одновременно в The Lancet.
"Как воспалительный биолог и кардиолог, меня в первую очередь интересуют болезни сердца, но мои коллеги и я знали об экспериментальных исследованиях, указывающих на связь между раком и воспалением, и мы признали, что наше клиническое исследование сердечно-сосудистой системы может быть идеальным местом для изучения этой связи," сказал Ридкер. "Данные интересны, потому что они указывают на возможность замедления прогрессирования некоторых видов рака. Однако это предварительное исследование, которое требует повторения."
CANTOS, разработанный Ридкером и его коллегами и спонсируемый Novartis Pharmaceuticals, представляет собой рандомизированное двойное слепое исследование противовоспалительного препарата канакинумаб, основная цель которого – проверить, снижает ли препарат частоту сердечных приступов, инсультов и сердечно-сосудистых смертей. В исследование были включены более 10000 пациентов с сердечными приступами в анамнезе, у которых был высокий уровень С-реактивного белка (вчСРБ) – биомаркера воспаления. Ни у одного из участников не было диагностировано рак.
Участники испытания получали 50 мг, 150 мг или 300 мг канакинумаба или плацебо, вводимые подкожно каждые три месяца. За ними наблюдали до пяти с половиной лет. Исследователи наблюдали заметное снижение показателей общей смертности от рака, особенно от рака легких, а также заболеваемости раком легких среди пациентов, получавших препарат. Этот эффект был дозозависимым – например, частота рака легких снизилась на 26 процентов, 39 процентов и 67 процентов, соответственно, для низких, средних и высоких доз канакинумаба.
Пациенты, получившие самую высокую дозу препарата (300 мг), имели примерно половину общего числа смертей от рака и четверть случаев смертельного рака легких по сравнению с теми, кто получал плацебо.
Воспаление – одна из первых линий защиты организма от вредных захватчиков, таких как бактерии. Воспаление также может возникать в легких, например, когда человек курит, вдыхает загрязненный воздух или подвергается воздействию токсинов, таких как кремнезем и асбест. Известно, что воспаление увеличивает риск рака легких.
CANTOS оценивал участников с сердечными приступами в анамнезе, которые были отобраны на предмет повышенного вчСРБ, который сам по себе является маркером риска рака легких. Ридкер и его коллеги знали, что эта группа людей, многие из которых курили, будет подвержена высокому риску рака легких. Поэтому в рамках плана мониторинга безопасности команда сформировала комитет из ведущих экспертов по раку в ожидании результатов, относящихся к раку.
Исследовательская группа отмечает, что маловероятно, что канакинумаб напрямую предотвращает развитие нового рака легких – вместо этого они считают, что более вероятно, что препарат помогает замедлить прогрессирование и инвазивность рака легких, что согласуется с предыдущими исследованиями на моделях на животных.
"Это захватывающие открытия, сделанные людьми, которые открывают новый класс методов лечения рака," сказала Лори Х. Глимчер, доктор медицинских наук, президент и генеральный директор Института рака Дана-Фарбер, который не принимал участия в исследовании. "Мы с нетерпением ждем сотрудничества с доктором. Ридкеру и его коллегам предстоит разработать и дополнительно оценить противовоспалительные методы лечения рака легких."
Команда внимательно следила за нежелательными явлениями и обнаружила повышенный риск смертельных инфекций примерно у одного из каждых 1000 пациентов, прошедших лечение. Как сообщалось сегодня на ESC, CANTOS достиг своей основной сердечно-сосудистой конечной точки, снизив риск сочетания сердечного приступа, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 15 процентов (более подробная информация в сопроводительном пресс-релизе BWH и одновременно опубликованной статье New England Journal of Medicine). Исследовательская группа также обнаружила значительное снижение заболеваемости артритом, подагрой и остеоартритом благодаря противовоспалительным свойствам препарата.
Препарат, использованный в этом исследовании – канакинумаб – представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое нейтрализует интерлейкин-1β. Интерлейкин-1 представляет собой провоспалительный цитокин, который при сверхэкспрессии приводит к усилению воспаления по всему телу, а также к повышению уровня вчСРБ. Канакинумаб в настоящее время "орфанный препарат" показан для лечения нескольких редких наследственных состояний, связанных с избыточной продукцией IL-1?. Ридкер также является главным исследователем в CIRT (Испытание по уменьшению сердечно-сосудистого воспаления, спонсируемое Национальным институтом сердца, легких и крови), продолжающегося клинического испытания эффективности низких доз метотрексата при сердечно-сосудистых заболеваниях. В отличие от канакинумаба, метотрексат в низких дозах является недорогим препаратом-генериком, обычно используемым для лечения ревматоидного артрита. Результаты CIRT ожидаются через два-три года.
"Наша работа основана на идее о том, что рак и воспаление тесно связаны, и дает новое понимание того, как подавление воспаления может замедлить прогрессирование и инвазивность рака," сказал Ридкер. "В то время как подтверждающая работа в официальных исследованиях рака необходима, чтобы решить, можно ли и каким образом канакинумаб интегрировать в протоколы рака легких, эта работа представляет собой ступеньку к тому, что, как мы надеемся, станет новым подходом к лечению."
Многие исследователи Brigham и клинические испытания под руководством Brigham помогли доказать, что вчСРБ является маркером воспаления. После первоначальных наблюдений в исследованиях здоровья врачей и женского здоровья под руководством Бригама, Ридкер и его коллеги продолжили обнаруживать доказательства связи между более высокими уровнями вчСРБ и повышенным риском атеротромбоза в серии дополнительных клинических испытаний под руководством Бригама, включая холестерин и другие. Повторяющиеся события (CARE), PRINCE, LANCET, PROVE IT – TIMI 22 и JUPITER. С тех пор многочисленные исследования показали, что уровни вчСРБ также позволяют прогнозировать рак легких в будущем.
CANTOS был предложен и разработан исследователями Центра профилактики сердечно-сосудистых заболеваний BWH в сотрудничестве с Novartis. Помимо Ридкера, другие исследователи Бригама и Женской больницы, внесшие критический вклад в эту работу, включают Джин МакФадьен, бакалавр гуманитарных наук; Брендан М. Эверетт, Мэриленд; Питер Либби, доктор медицины; и Роберт Дж. Глинн, доктор медицинских наук. Ридкер и Глинн получили финансовую поддержку клинических исследований от Novartis для проведения CANTOS. Ридкер работал консультантом Novartis и внесен в список соавторов патентов, принадлежащих BWH, которые касаются использования воспалительных биомаркеров при сердечно-сосудистых заболеваниях и диабете, лицензии на которые были выданы AstraZeneca и Siemens.