Согласно исследованию, опубликованному в Molecular Cell 20 июля 2021 года, исследователи раскрыли новую информацию о том, как развивается и прогрессирует острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Они описывают механизм, с помощью которого клетки AML регулируют связанный с раком белок, мутант IDH2, для увеличения накопления раковых клеток в крови – отличительная характеристика заболевания. Это улучшенное понимание механизма, связанного с IDH2, в AML позволит врачам лучше понять, как современные лекарственные средства, нацеленные на IDH2, работают, чтобы в конечном итоге улучшить лечение пациентов с AML.
ОМЛ – это рак клеток крови, который может возникнуть, когда незрелые белые кровяные тельца, клетки, которые обычно борются с инфекцией, приобретают определенные генетические мутации, которые заставляют их быстро размножаться и накапливать костный мозг и кровь. Это наиболее распространенный острый лейкоз у взрослых, который обычно быстро ухудшается, если его не лечить.
Этот рак может быть вызван генетическими мутациями, ведущими к продукции связанных с раком мутантных белков, таких как мутантные IDH2 и IDH1. Нормальные белки IDH важны для клеточного метаболизма и играют роль в производстве энергии при расщеплении молекул из пищи. Мутантные формы белков IDH, обнаруженные в клетках AML, берут на себя дополнительную функцию создания вызывающей рак молекулы, называемой 2-HG. 2-HG блокирует созревание лейкоцитов, вызывая развитие лейкемии.
Хотя 2-HG может способствовать развитию рака, при высоких концентрациях он становится токсичным, убивая раковые клетки. Исследователи из Комплексного онкологического центра медицины Чикагского университета с сотрудниками были заинтересованы в том, чтобы узнать, как мутантный IDH2 стимулирует развитие ОМЛ и как лейкозные клетки могут регулировать производство 2-HG, способствуя распространению и предотвращая гибель клеток.
Исследовательская группа под руководством доктора философии Цзин Чен.D., профессор медицины, обнаружил, что клетки AML способны модифицировать мутант IDH2 и регулировать его активность, тем самым контролируя количество 2-HG, которое он может продуцировать. Они определили порог концентрации 2-HG, который позволяет ему переключиться с вызывающего рак агента на средство, убивающее рак.
Используя человеческие клетки AML, они обнаружили, что мутантный IDH2 находится под контролем главного регулятора, называемого FLT3, который может активировать и деактивировать белки посредством процесса модификации. Команда определила инициированную FLT3 серию событий, ведущих к химической модификации, называемой ацетилированием, мутантного IDH2, и обнаружила, что этот тип модификации блокирует его активность и снижает количество 2-HG в клетке, позволяя AML избегать клеточного смерть.
"Наши исследования показывают, что различные внутриклеточные концентрации 2-HG коррелируют с критическими клеточными функциями, которые могут означать жизнь или смерть раковых клеток," сказал Чен. "Мы также выяснили различные механизмы регуляции вариантов белка, мутантного IDH1 и мутантного IDH2, в AML. Это глубокое понимание AML, вызванного мутантными белками IDH, позволяет нам лучше понять механизмы действия нацеленных на AML терапий."
Лечение ОМЛ включает химиотерапию, лучевую терапию и лекарства, которые специально нацелены на белковые драйверы ОМЛ. Фактически, ингибиторы, нацеленные на мутантный IDH2 и IDH1, были одобрены FDA для лечения рецидива ОМЛ или устойчивости к другим лекарствам. Например, эназидениб представляет собой небольшую молекулу, которая связывается с мутантом IDH2 и ингибирует его. Было показано, что он увеличивает созревание лейкозных клеток и снижает количество лейкозных клеток на животных моделях. Это последнее открытие, описывающее, как клетки AML регулируют мутантные белки IDH и производство 2-HG, дает новое представление о том, как лекарства, направленные на мутантную IDH, работают против AML. Подобные исследования могут позволить разработать лучшие варианты лечения для пациентов с ОМЛ.