В последние годы мутации в двух метаболических ферментах, изоцитратдегидрогеназе-1 и 2 (IDH1 и IDH2), были выявлены примерно в 20 процентах всех острых миелоидных лейкозов (AML). В результате были предложены мутантные белки IDH в качестве привлекательных мишеней для лекарств от этой распространенной формы лейкемии у взрослых.
Теперь научная группа из Медицинского центра Beth Israel Deaconess (BIDMC) создала трансгенную модель мыши с наиболее распространенной мутацией IDH2 при ОМЛ человека и в процессе ответила на центральный вопрос о том, требуются ли эти мутантные белки IDH для инициации лейкемии. и поддержание в живом организме.
Эти новые результаты, опубликованные в настоящее время в Интернете в журнале Cell Stem Cell и опубликованные в марте, подтверждают мощную онкогенную роль IDH2 и подтверждают его значимость в качестве терапевтической мишени для лечения этого широко распространенного рака крови. Не менее важно, что эта трансгенная модель представляет собой важный новый инструмент для оценки фармакологической эффективности потенциальных мутантных ингибиторов IDH2, как по отдельности, так и в комбинации с другими соединениями.
"Настоящая надежда состоит в том, что однажды мы сможем лечить пациентов с лейкемией с мутантным IDH2 лекарством, направленным на эту генетическую аномалию," объясняет старший автор Пьер Паоло Пандольфи, доктор медицины, доктор философии, директор онкологического центра и Института онкологических исследований в BIDMC и George C. Райзман, профессор медицины в Гарвардской медицинской школе. "Наша модель трансгенных животных теперь продемонстрировала, что мутация IDH способствует инициации острого лейкоза in vivo и что мутантная IDH важна для поддержания лейкемических клеток даже в генетических условиях, когда мутантная IDH не требуется для инициации рака."
Белки IDH1 и IDH2 являются критическими ферментами в цикле TCA, который играет центральную роль во многих биохимических путях. Мутировавшие формы этих белков приобретают новую способность продуцировать 2-гидроксиглутарат (2HG), метаболит, который, как было показано, накапливается на высоких уровнях у онкологических больных и поэтому описывается как "онкометаболит."
"Наша цель состояла в том, чтобы создать животную модель мутантной IDH, которая была индуцируемой и обратимой," объясняет со-ведущий автор Маркус Решке, доктор философии, исследователь в Исследовательском институте рака BIDMC и научный сотрудник лаборатории Пандольфи. "Это позволило нам ответить на важный вопрос, на который нет ответа: влияет ли ингибирование мутантных белков IDH при активном заболевании на поддержание или прогрессирование опухоли в живом организме?"
Решке и со-ведущий автор Лев Кац, доктор философии, также научный сотрудник лаборатории Пандольфи, изучили две разные модели: модель ретровирусной трансдукции и генно-инженерную модель, в которой мышей IDH скрещивали с мышами, несущими другие релевантные для лейкемии мутации.
В первой модели мутация IDH была объединена с онкогенами HoxA9 и Meis1a, двумя нижестоящими мишенями многочисленных путей, которые не регулируются при AML. Результаты показали доказательства дифференцировки в течение двух недель после генетической деиндукции мутантной IDH, а две недели спустя шесть из восьми животных показали полную ремиссию с устранением любых обнаруживаемых лейкозных клеток.
Эти результаты, по словам авторов, были одновременно неожиданными и обнадеживающими, демонстрируя ситуацию, в которой мутация IDH возникает как раннее событие, а лейкемическая трансформация происходит в результате последующих генетических изменений "хиты."
"Ретровирусная модель позволила нам наблюдать, что мутантный IDH2 необходим для поддержания HoxA9 / Meis1a-индуцированного AML," объясняет Кац. "Но это все еще была суррогатная модель – по сути, это не то, что происходит с человеческими пациентами."
Поэтому исследователи продолжили разработку трансгенной модели, которая более точно воспроизводит генетику ОМЛ человека.
"Путем скрещивания мутантных животных IDH2 с другими относящимися к лейкемии мутациями, включая мутации в FMS-подобной тирозинкиназе 3 [FLT3], мы наблюдали, что у сложных мутантных животных развиваются острые лейкемии," объясняет Решке. "Это захватывающее открытие показало, что мутантный IDH2 способствует инициации лейкемии in vivo." Как и в случае модели ретровирусной трансдукции, генетическая деиндукция мутантного IDH2 в контексте взаимодействующей мутации Flt3 привела к снижению пролиферации и / или дифференцировки лейкозных клеток, что дополнительно демонстрирует, что экспрессия мутантного IDH2 необходима для поддержания лейкемии.
"Эта модель подтвердила, что мутантные белки IDH являются очень сильными кандидатами для продолжения разработки целевых противораковых терапевтических средств," говорит Пандольфи. "Модель также будет иметь первостепенное значение для изучения механизмов устойчивости к лечению, которая может возникнуть."