Хотя лейкемия является одним из наиболее изученных видов рака, причины некоторых типов до сих пор плохо изучены. Теперь недавно обнаруженная мутация у пациентов с острым миелоидным лейкозом может составлять половину оставшихся случаев острого лейкоза у взрослых неизвестного происхождения.
"Молекулярная биология лейкемии изучалась последние 20 лет, и мы думали, что нашли большинство общих генов лейкемии," комментирует старший автор Крейг Б. Томпсон, доктор медицины, директор Онкологического центра Абрамсона Пенсильванского университета. "Теперь мы можем указать на отдельный тип мутации для половины оставшихся лейкозов, причина которых нам не известна, и от одной четверти до одной трети лейкозов у пожилых пациентов." Результаты описаны онлайн на этой неделе в Cancer Cell.
Используя образцы из банка тканей Пенна острого миелоидного лейкоза (AML), Томпсон и его коллеги обнаружили, что у пациентов с AML повышен уровень молекулы, называемой 2HG. ОМЛ – это быстроразвивающийся смертельный рак, который начинается в костном мозге и вскоре переходит в кровь. Повышенное количество 2HG связано с мутацией одного из двух связанных метаболических ферментов, IDH1 или IDH2.
Выполняя скрининг на повышение уровня 2HG в банке тканей, команда обнаружила, что мутации IDH1 и IDH2 наблюдаются более чем у 23 процентов изучаемых пациентов с ОМЛ. Общей чертой связанных с раком мутаций IDH является повышенная выработка 2HG.
Более того, мутации гена IDH являются первыми известными мутациями рака, которые приводят к созданию белка с новой ферментативной активностью. Большинство мутаций, вызывающих рак, делают мутировавший белок сверхактивным или неактивным при выполнении своей нормальной функции. Напротив, мутации в белках IDH дают этим ферментам план для создания новой молекулы, которая обычно не производится клетками. Интересно, что исследователи также обнаружили, что мутации IDH2 более распространены, чем мутации IDH1 при AML.
Другие связанные с генами причины лейкемии включают разрывы и преобразования хромосом, называемые транслокациями.
Легкость, с которой исследователи смогли обнаружить мутации IDH в образцах опухолей, и возможность идентифицировать пациентов с этими мутациями из-за наличия повышенного 2HG дает надежду на лучшее обнаружение AML и предполагает, что блокирование продукции 2HG может обратить вспять способность мутантных генов поддерживать лейкемические клетки.
"Если мы сможем заблокировать продуцирование 2HG опухолями, возможно, мы сможем остановить лейкемию пациента," заявляет Томпсон. Почему именно производство 2HG приводит к лейкемии, пока не ясно. Похоже, что он не действует как другие вызывающие рак метаболиты, вызывающие дальнейшие мутации. Одна из возможностей, поднятых в рукописи, заключается в том, что накопление 2HG может блокировать способность лейкозных клеток дифференцироваться в нормальные клетки крови.